Un estudio prospectivo y aleatorizado de TACE combinado con Sintilimab, Bevacizumab e Ipilimumab N01 para tratar el HCC avanzado

Criterios de inclusión:

1. Firmar y fechar un formulario de consentimiento informado por escrito antes de la implementación de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.
2. Pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) no resecable o metastásico confirmado clínicamente.
3. Hombre o mujer, ≥18 años de edad, ≤75 años de edad.
4. Puntuación del estado funcional ECOG de 0-1.
5. Tiempo de supervivencia esperado >3 meses.
6. Estadio BCLC (Clínica de Barcelona para el Cáncer de Hígado) B o C para CHC no resecable.
7. Aptitud para el tratamiento con Quimioembolización Transarterial (TACE).
8. Puntuación de Child-Pugh ≤7.
9. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.

Criterios de exclusión:

1. Confirmación histológica/citológica previa de CHC con componentes fibrolamelares, sarcomatoides o de colangiocarcinoma.
2. Antecedentes de trasplante hepático o encefalopatía hepática.
3. Cáncer hepático difuso.
4. Incapacidad para tolerar TACE o antecedentes previos de tratamiento con TACE.
5. Tratamiento previo con Quimioembolización Transarterial (TACE), Embolización Transarterial (TAE) o Radioembolización Transarterial (TARE).
6. Tratamiento sistémico antitumoral previo o radioterapia para CHC.
7. Trombo tumoral en el tronco principal de la vena porta sin circulación colateral adecuada, o afectación concurrente de la vena mesentérica superior; trombo tumoral en la vena cava inferior.
8. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico sintomáticos clínicamente que requieran drenaje.
9. Cualquier antecedente de enfermedad renal o síndrome nefrótico.
10. Antecedentes de hemorragia por varices esofágicas o gástricas debido a hipertensión portal en los últimos 6 meses; presencia de varices graves (grado 3) en endoscopia conocida dentro de los 3 meses previos a la primera dosis; evidencia de hipertensión portal (incluyendo esplenomegalia en imágenes) con alto riesgo de sangrado según la evaluación del investigador.
11. Cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal en los últimos 3 meses, que requiera transfusión, cirugía, terapia local o medicación continua.
12. Eventos tromboembólicos arteriales o venosos en los últimos 6 meses, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda u otra tromboembolia grave. Excepto trombosis relacionada con catéter de puertos implantados o trombosis venosa superficial si está estable bajo anticoagulación rutinaria.
13. Tendencia hemorrágica significativa o coagulopatía, o sometido a terapia trombolítica.
14. Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular a dosis bajas (p. ej., enoxaparina 40 mg/día), pero no antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina).
15. Necesidad de uso prolongado de inhibidores de la función plaquetaria como aspirina, dipiridamol o clopidogrel.
16. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo), antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
17. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase II-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York), arritmia sintomática o mal controlada, antecedentes de síndrome de QT largo congénito, o intervalo QT corregido (QTc) >500 ms en el ECG de cribado (utilizando la fórmula de Fridericia).
18. Antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal, obstrucción intestinal (incluyendo obstrucción incompleta que requiera nutrición parenteral) en los últimos 6 meses; resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica prolongada.
19. Procedimiento quirúrgico mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas; biopsia tisular u otros procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 7 días previos a la primera dosis (excepto colocación de catéter venoso para infusión intravenosa).
20. Antecedentes o presencia actual de enfermedades pulmonares como fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía inducida por fármacos o función pulmonar gravemente deteriorada.
21. Los sujetos con antecedentes o infección actual por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles. Los sujetos tratados por VHC deben haber completado el tratamiento al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos con virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles si cumplen lo siguiente: Pacientes con carga viral de VHB ≥10,000 UI/mL deben recibir terapia anti-VHB concurrente con el tratamiento del CHC; sujetos en terapia anti-VHB con carga viral <10,000 UI/mL deben continuar la misma terapia durante todo el tratamiento del estudio. Los sujetos que son anti-HBc positivos, HBsAg negativos, anti-HBs negativos o positivos, y con carga viral de VHB <10,000 UI/mL no requieren profilaxis anti-VHB.
22. Tuberculosis (TB) activa, actualmente en tratamiento anti-TB o recibió tratamiento anti-TB dentro de 1 año antes de la primera dosis.
23. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos), infección conocida por sífilis.
24. Infección grave activa o mal controlada. Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, incluyendo pero no limitada a hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
25. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (p. ej., agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. Se permite terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria). Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria. Los sujetos con solo anticuerpos autoinmunes positivos deben ser evaluados por el investigador para confirmar la ausencia de enfermedad autoinmune.
26. Uso de medicación inmunosupresora dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, excluyendo corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas (no superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente). Se permite el uso temporal de corticosteroides para afecciones como asma o EPOC.
27. Administración de una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o planificada durante el estudio.
28. Uso de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales o fármacos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón, interleucina; excepto para uso local para controlar líquido pleural o ascítico) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.
29. Trastornos metabólicos no controlados/no corregibles, otras enfermedades no malignas de órganos/sistémicas o secuelas relacionadas con el cáncer que podrían conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.
30. Diagnóstico de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años previos a la primera dosis, excepto carcinoma de células basales tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas de la piel y/o carcinoma in situ. Si el diagnóstico de otra neoplasia maligna fue hace más de 5 años, se requiere diagnóstico patológico/citológico de lesiones recurrentes/metastásicas.
31. Tratamiento previo con cualquier anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1/L2, anti-CTLA-4 u otra inmunoterapia.
32. Alergia conocida a Sintilimab, Bevacizumab o sus excipientes, o antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
33. Tratamiento con otros agentes en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
34. Pacientes femeninas embarazadas o en período de lactancia.
35. Cualquier otra enfermedad aguda o crónica, condición psiquiátrica o hallazgo de laboratorio anormal que, en el juicio del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, y haga que el paciente no sea apto para ingresar en este estudio.