一项前瞻性、随机研究：TACE联合信迪利单抗、贝伐珠单抗和伊匹木单抗N01治疗晚期肝细胞癌
一项前瞻性、单中心、随机、双盲临床研究：TACE联合信迪利单抗、贝伐珠单抗和伊匹木单抗N01治疗晚期肝细胞癌
本临床试验旨在评估TACE、信迪利单抗、贝伐珠单抗和伊匹木单抗N01联合疗法治疗晚期肝细胞癌（HCC）的安全性、耐受性和初步疗效。 该试验还旨在探索该联合疗法的潜在协同作用机制。 其主要旨在回答以下问题：
TACE、信迪利单抗、贝伐珠单抗和伊匹木单抗N01联合疗法对晚期HCC患者是否有效且安全？伊匹木单抗N01的不同给药时序在安全性和疗效方面有何差异？ 哪些潜在生物标志物可以预测治疗反应？
研究人员将比较三个不同的治疗组：
A组：接受TACE治疗，并在首次给予信迪利单抗和贝伐珠单抗后3周给予单剂量伊匹木单抗N01。
B组：接受TACE治疗，并在首次给予信迪利单抗和贝伐珠单抗的同时给予单剂量伊匹木单抗N01。
C组：接受TACE、信迪利单抗和贝伐珠单抗治疗（不含伊匹木单抗N01）。
参与者将：
接受资格筛查，并随机分配至三个治疗组之一。 根据所在组的治疗方案接受指定的研究治疗。 定期进行门诊访视，以进行安全性检查、肿瘤影像学评估，并使用RECIST v1.1和RECICL标准进行疗效评估。
提供生物样本用于探索性生物标志物分析，包括：
基线时及每个治疗周期（每3周）前的外周血样本。 基线时及首次治疗后6周的肿瘤活检标本。 若患者接受转化手术，则提供手术标本。
参与随访：
最后一次研究药物给药后30天或开始新的抗癌治疗前进行一次安全性随访。 随后每90天进行一次生存随访，以收集生存状态及后续抗癌治疗信息。
研究概览
详细说明
本临床试验旨在评估TACE、信迪利单抗、贝伐珠单抗和伊匹木单抗N01联合治疗晚期肝细胞癌（HCC）的安全性、耐受性和初步疗效。 同时探索该联合疗法的潜在协同机制。 研究旨在回答的主要问题包括：
TACE、信迪利单抗、贝伐珠单抗和伊匹木单抗N01联合治疗对晚期HCC患者是否安全且可耐受？该联合疗法在治疗晚期HCC中是否显示出初步疗效？伊匹木单抗N01的不同给药时序（信迪利单抗给药后3周 vs. 与信迪利单抗同时给药）在安全性和疗效方面有何差异？ 哪些潜在生物标志物可预测治疗反应？
研究人员将比较三个不同的治疗组，以评估联合治疗的安全性、疗效以及伊匹木单抗N01给药时机的作用：
A组：在首次信迪利单抗给药后3周接受单次伊匹木单抗N01（3mg/kg，静脉注射），联合信迪利单抗（200mg，静脉注射，每3周一次）、贝伐珠单抗（15mg/kg，静脉注射，每3周一次）和TACE。
B组：在首次信迪利单抗给药时同时接受单次伊匹木单抗N01（3mg/kg，静脉注射），联合信迪利单抗（200mg，静脉注射，每3周一次）、贝伐珠单抗（15mg/kg，静脉注射，每3周一次）和TACE。
C组：接受信迪利单抗（200mg，静脉注射，每3周一次）、贝伐珠单抗（15mg/kg，静脉注射，每3周一次）和TACE（不含伊匹木单抗N01）。
参与者将：
接受资格筛选。 符合条件的参与者（36名晚期、既往未治疗、不可切除或转移性HCC的成人）将签署知情同意书，并通过中央随机系统随机分配至三个治疗组（A、B或C）之一。
根据所在组的方案接受指定的研究治疗。 定期进行门诊访视，包括安全性检查、肿瘤影像学评估（初始每6周一次，48周后每12周一次），并使用RECIST v1.1和RECICL标准进行疗效评估，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或达到其他研究退出标准。
提供生物样本用于探索性生物标志物分析，包括：
外周血（每次10ml：5ml置于抗凝管，5ml置于凝血管）于基线时和每个治疗周期前（每3周一次）。
肿瘤活检标本于基线时和首次治疗后6周。 若患者接受转化手术，则提供手术标本。
参与随访：
安全性随访访视于末次研究药物给药后30天（±7天）或开始新的抗癌治疗前（以先发生者为准）。
后续生存随访联系每90天一次（±7天，可通过电话进行），以收集生存状态和后续抗癌治疗信息，直至死亡、撤回同意或研究结束。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Zhongquan Sun
- 电话号码：86+13732233417
- 邮箱：sunzq@zju.edu.cn
学习地点
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Zhejiang
-
Hangzhou、Zhejiang、中国、310000
- 招聘中
- The Second Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine
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接触：
- Yuan Ding
- 电话号码：86+18858101960
- 邮箱：dingyuan@zju.edu.cn
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在任何试验相关程序实施前签署并注明日期的书面知情同意书。
- 经临床确诊的不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者。
- 男性或女性，年龄≥18岁，≤75岁。
- ECOG体力状况评分为0~1分。
- 预期生存时间>3个月。
- 对于不可切除的HCC，巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为B期或C期。
- 适合接受经动脉化疗栓塞（TACE）治疗。
- Child-Pugh评分≤7分。
- 根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶。
排除标准：
- 既往组织学/细胞学证实HCC含有纤维板层型、肉瘤样或胆管细胞癌成分。
- 有肝移植史或肝性脑病史。
- 弥漫型肝癌。
- 无法耐受TACE或有TACE治疗史。
- 既往接受过经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉栓塞（TAE）或经动脉放射性栓塞（TARE）治疗。
- 既往针对HCC接受过全身性抗肿瘤治疗或放射治疗。
- 门静脉主干癌栓且无充分侧支循环，或同时累及肠系膜上静脉；下腔静脉癌栓。
- 临床上存在症状性胸腔积液、腹水或心包积液需要引流。
- 有任何肾脏疾病或肾病综合征病史。
- 过去6个月内因门静脉高压有食管或胃静脉曲张出血史；首次给药前3个月内已知内镜检查存在重度（3级）静脉曲张；研究者评估存在门静脉高压证据（包括影像学显示脾肿大）且出血风险高。
- 过去3个月内发生任何危及生命的出血事件，需要输血、手术、局部治疗或持续用药。
- 过去6个月内发生动脉或静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓形成或其他严重血栓栓塞。 常规抗凝治疗下稳定的植入式输液港导管相关血栓或浅表静脉血栓除外。
- 有明显的出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗。
- 允许预防性使用低剂量低分子肝素（如依诺肝素40毫克/天），但不允许使用维生素K拮抗剂（如华法林）。
- 需要长期使用血小板功能抑制剂，如阿司匹林、双嘧达莫或氯吡格雷。
- 未控制的高血压（尽管接受最佳药物治疗，收缩压>150 mmHg或舒张压>90 mmHg）、有高血压危象或高血压脑病史。
- 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级II-IV级）、有症状或控制不佳的心律失常、先天性长QT综合征病史，或筛查心电图（使用Fridericia公式计算）校正QT间期（QTc）>500毫秒。
- 过去6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管史、肠梗阻史（包括需要肠外营养的不完全性梗阻）；广泛肠道切除（部分结肠切除或广泛小肠切除伴慢性腹泻）、克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性长期腹泻。
- 首次给药前4周内接受过大手术（开颅术、开胸术或开腹术），或有未愈合的伤口、溃疡或骨折；首次给药前7天内进行过组织活检或其他小型外科手术（为静脉输注放置静脉导管除外）。
- 有或目前患有肺部疾病，如肺纤维化、间质性肺炎、尘肺病、药物性肺炎或严重肺功能受损。
- 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史或正在感染的受试者符合条件。 HCV已治疗的受试者必须在研究治疗开始前至少1个月完成治疗。 乙型肝炎病毒（HBV）感染者如果符合以下条件则符合条件：HBV病毒载量≥10,000 IU/mL的患者必须在接受HCC治疗的同时接受抗HBV治疗；正在接受抗HBV治疗且病毒载量<10,000 IU/mL的受试者应在整个研究治疗期间继续相同治疗。 抗-HBc阳性、HBsAg阴性、抗-HBs阴性或阳性且HBV病毒载量<10,000 IU/mL的受试者不需要抗HBV预防。
- 活动性结核病（TB），目前正在接受抗TB治疗或在首次给药前1年内接受过抗TB治疗。
- 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV 1/2抗体阳性）、已知梅毒感染。
- 活动性或控制不佳的严重感染。 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
- 首次给药前2年内需要全身治疗（例如，疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病。 允许替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全进行的生理性皮质类固醇替代）。 已知有原发性免疫缺陷病史。 仅自身免疫抗体阳性的受试者应由研究者评估以确认无自身免疫性疾病。
- 首次给药前4周内使用过免疫抑制药物，不包括鼻内、吸入、外用皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇（不超过10毫克/天泼尼松或等效剂量）。 允许因哮喘或COPD等病症临时使用皮质类固醇。
- 首次给药前4周内接种过减毒活疫苗，或计划在研究期间接种。
- 首次给药前2周内使用过具有抗肿瘤适应症的中药或免疫调节药物（包括胸腺肽、干扰素、白细胞介素；局部使用控制胸腔积液或腹水除外）。
- 未控制/无法纠正的代谢紊乱、其他非恶性器官/系统性疾病或癌症相关后遗症，可能导致更高的医疗风险和/或生存评估的不确定性。
- 首次给药前5年内诊断出其他恶性肿瘤，但根治性治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或原位癌除外。 如果其他恶性肿瘤的诊断时间超过5年前，则需要病理学/细胞学诊断复发/转移病灶。
- 既往接受过任何抗PD-1抗体、抗PD-L1/L2抗体、抗CTLA-4抗体或其他免疫治疗。
- 已知对信迪利单抗、贝伐珠单抗或其辅料过敏，或有其他单克隆抗体严重过敏史。
- 首次给药前4周内接受过其他研究性药物治疗。
- 怀孕或哺乳期女性患者。
- 研究者判断存在任何其他急性或慢性疾病、精神状况或实验室检查异常，可能增加参与研究或使用研究药物的风险，或干扰研究结果的解释，并使患者不适合进入本研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：αCTLA-4联合延迟
在首次注射信迪利单抗和贝伐珠单抗3周后，接受单剂量的伊匹木单抗N01
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患者将接受安慰剂，与信迪利单抗（200mg静脉注射，每3周一次）、贝伐珠单抗（15mg/kg静脉注射，每3周一次）和TACE联合使用，安慰剂在信迪利单抗首剂给药时或3周后同时给药。
患者将接受单剂量的伊匹木单抗N01（3mg/kg静脉注射），与信迪利单抗首次给药同时或3周后联合使用，并联合信迪利单抗（200mg静脉注射，Q3W）、贝伐珠单抗（15mg/kg静脉注射，Q3W）和TACE治疗。
其他名称：
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实验性的：αCTLA-4 联合同时治疗
接受单剂量的伊匹单抗 N01，与首剂信迪利单抗和贝伐珠单抗同时给药
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患者将接受安慰剂，与信迪利单抗（200mg静脉注射，每3周一次）、贝伐珠单抗（15mg/kg静脉注射，每3周一次）和TACE联合使用，安慰剂在信迪利单抗首剂给药时或3周后同时给药。
患者将接受单剂量的伊匹木单抗N01（3mg/kg静脉注射），与信迪利单抗首次给药同时或3周后联合使用，并联合信迪利单抗（200mg静脉注射，Q3W）、贝伐珠单抗（15mg/kg静脉注射，Q3W）和TACE治疗。
其他名称：
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安慰剂比较：无 αCTLA-4 联合
接受信迪利单抗和贝伐珠单抗治疗，不含伊匹木单抗 N01
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患者将接受安慰剂，与信迪利单抗（200mg静脉注射，每3周一次）、贝伐珠单抗（15mg/kg静脉注射，每3周一次）和TACE联合使用，安慰剂在信迪利单抗首剂给药时或3周后同时给药。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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基于RECIST1.1标准评估的参与者客观缓解率
大体时间：随机化后最长6个月
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随机化后最长6个月
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通过CTCAE v6.0评估的免疫相关不良事件发生率
大体时间：从治疗开始到治疗结束后6个月
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从治疗开始到治疗结束后6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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基于RECIST1.1标准评估的参与者DCR
大体时间：随机化后最长6个月
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随机化后最长6个月
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RECICL评估的参与者ORR
大体时间：随机分组后最长6个月
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随机分组后最长6个月
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根据RECIST1.1标准评估的参与者无进展生存期
大体时间：直至疾病进展
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随机分组后最多24个月
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直至疾病进展
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参与者的总生存期(OS)
大体时间：随机化后最长24个月
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随机化后最长24个月
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通过RECIST1.1评估的参与者疾病客观缓解率
大体时间：随机化后最长24个月
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随机化后最长24个月
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通过CTCAE v6.0评估的不良事件发生率
大体时间：从治疗开始到治疗结束后6个月
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从治疗开始到治疗结束后6个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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