En prospektiv, randomiseret undersøgelse af TACE kombineret med Sintilimab, Bevacizumab og Ipilimumab N01 til behandling af avanceret HCC

Inklusionskriterier:

1. Underskriv og datér en skriftlig informeret samtykkeerklæring før igangsættelse af nogen forsøgsrelaterede procedurer.
2. Patienter med klinisk bekræftet uoperabel eller metastatisk hepatocellulært karcinom (HCC).
3. Mand eller kvinde, ≥18 år gammel, ≤75 år gammel.
4. ECOG Performance Status-score på 0–1.
5. Forventet overlevelsesperiode >3 måneder.
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B eller C for uoperabel HCC.
7. Egnet til Transarteriel Kemoterapiembolisering (TACE)-behandling.
8. Child-Pugh-score ≤7.
9. Mindst én målebar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere histologisk/cytologisk bekræftelse af HCC med fibrolamellære, sarcomatoide eller cholangiocarcinom-komponenter.
2. Tidligere levertransplantation eller hepatisk encefalopati.
3. Diffus leverkræft.
4. Ude af stand til at tolerere TACE eller tidligere historie for TACE-behandling.
5. Tidligere behandling med Transarteriel Kemoterapiembolisering (TACE), Transarteriel Embolisering (TAE) eller Transarteriel Radioembolisering (TARE).
6. Tidligere systemisk anti-tumorbehandling eller strålebehandling for HCC.
7. Portåre-hovedstamme-tumortrombus uden tilstrækkelig kollateral cirkulation, eller samtidig involvering af vena mesenterica superior; vena cava inferior-tumortrombus.
8. Klinisk symptomatisk pleural effusion, ascites eller pericardial effusion, der kræver drainage.
9. Nogen historie for nyresygdom eller nefrotisk syndrom.
10. Historie for øsofageal eller gastrisk varixblødning på grund af portale hypertension inden for de sidste 6 måneder; tilstedeværelse af svære (grad 3) varicer ved endoskopi kendt inden for 3 måneder før første dosis; tegn på portal hypertension (inklusive splenomegali på billeddannelse) med høj risiko for blødning som vurderet af undersøgeren.
11. Nogen livstruende blødningshændelse inden for de sidste 3 måneder, der kræver transfusion, kirurgi, lokal behandling eller kontinuerlig medicinering.
12. Arterielle eller venøse tromboemboliske hændelser inden for de sidste 6 måneder, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke, transient iskæmisk anfald, lungeemboli, dyb venetrombose eller anden svær tromboembolisme.
    Undtagen kateter-relateret trombose fra implanterede porte eller overfladisk venetrombose, hvis stabil under rutinemæssig antikoagulation.
13. Signifikant blødningstendens eller koagulopati, eller undergående trombolytisk behandling.
14. Profylaktisk brug af lavdosis lavmolekylært heparin (f.eks. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt, men ikke K-vitaminantagonister (f.eks. warfarin).
15. Behov for langtidsbrug af blodpladefunktionshæmmere som aspirin, dipyridamol eller clopidogrel.
16. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg trods optimal medicinsk behandling), historie for hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
17. Symptomatisk kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association klasse II-IV), symptomatisk eller dårligt kontrolleret arytmi, historie for medfødt langt QT-syndrom, eller korrigeret QT-interval (QTc) >500 ms på screenings-ECG (ved brug af Fridericias formel).
18. Historie for gastrointestinal perforation og/eller fistel, tarmobstruktion (inklusiv ufuldstændig obstruktion, der kræver parenteral ernæring) inden for de sidste 6 måneder; omfattende tarmresektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion med kronisk diarré), Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk langvarig diarré.
19. Større kirurgisk procedure (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før første dosis, eller ikke-helede sår, ulcerationer eller frakturer; vævsbiopsi eller andre mindre kirurgiske procedurer inden for 7 dage før første dosis (undtagen placering af venekateter til intravenøs infusion).
20. Historie eller nuværende tilstedeværelse af lungesygdomme som lungefibrose, interstitiel pneumoni, pneumokoniose, lægemiddelinduceret pneumoni eller svært nedsat lungefunktion.
21. Deltagere med en historie eller igangværende Hepatitis C-virus (HCV)-infektion er berettigede.
    HCV-behandlede deltagere skal have afsluttet behandling mindst 1 måned før start af undersøgelsesbehandling.
    Deltagere med Hepatitis B-virus (HBV) er berettigede, hvis de opfylder følgende: Patienter med HBV-virallast ≥10.000 IU/ml skal modtage anti-HBV-behandling samtidig med HCC-behandling; deltagere på anti-HBV-behandling med virallast <10.000 IU/ml bør fortsætte samme behandling gennem hele undersøgelsesbehandlingen.
    Deltagere, der er anti-HBc-positive, HBsAg-negative, anti-HBs-negative eller positive, og med HBV-virallast <10.000 IU/ml, kræver ikke anti-HBV-profilakse.
22. Aktiv tuberkulose (TB), i øjeblikket under anti-TB-behandling eller modtaget anti-TB-behandling inden for 1 år før første dosis.
23. Kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion (positiv HIV 1/2-antistoffer), kendt syfilisinfektion.
24. Aktiv eller dårligt kontrolleret svær infektion.
    Svær infektion inden for 4 uger før første dosis, inklusive men ikke begrænset til indlæggelse for infektionskomplikationer, bakteriemi eller svær lungebetændelse.
25. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende midler) inden for 2 år før første dosis.
    Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
    Kendt historie for primær immundefekt.
    Deltagere med kun positive autoimmunantistoffer bør vurderes af undersøgeren for at bekræfte fravær af autoimmun sygdom.
26. Brug af immundæmpende medicin inden for 4 uger før første dosis, eksklusiv intranasale, inhalerede, topikale kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser (ikke overstigende 10 mg/dag prednison eller ækvivalent).
    Midlertidig brug af kortikosteroider for tilstande som astma eller KOL er tilladt.
27. Administration af levende svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis eller planlagt under undersøgelsen.
28. Brug af traditionel kinesisk medicin med anti-tumorindikationer eller immunmodulerende lægemidler (inklusive thymosin, interferon, interleukin; undtagen lokal brug til kontrol af pleural eller ascitesvæske) inden for 2 uger før første dosis.
29. Ukontrollerede/ukorrigerbare metabolske forstyrrelser, andre ikke-maligne organ-/systemiske sygdomme eller kræft-relaterede sekvele, der kunne føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesvurdering.
30. Diagnose af andre maligniteter inden for 5 år før første dosis, undtagen radikalt behandlet basalcellecarcinom, pladecellecarcinom i huden og/eller carcinoma in situ.
    Hvis diagnose af anden malignitet var mere end 5 år før, kræves patologisk/cytologisk diagnose af recidiverende/metastatiske læsioner.
31. Tidligere behandling med enhver anti-PD-1-antistof, anti-PD-L1/L2-antistof, anti-CTLA-4-antistof eller anden immunterapi.
32. Kendt allergi over for Sintilimab, Bevacizumab eller deres hjælpestoffer, eller historie for svær overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer.
33. Behandling med andre undersøgelsesmidler inden for 4 uger før første dosis.
34. Gravide eller ammende kvindelige patienter.
35. Enhver anden akut eller kronisk sygdom, psykisk tilstand eller unormal laboratoriefinding, som efter undersøgerens skøn kan øge risikoen forbundet med deltagelse i undersøgelsen eller administration af undersøgelsesmedicin, eller forstyrre fortolkningen af undersøgelsesresultaterne, og gøre patienten uegnet til indgang i denne undersøgelse.