CDK12欠損転移性結腸直腸癌におけるエベロリムス（EVER-RECODE） (EVER-RECODE)

適格基準：

1. 倫理委員会が承認したインフォームド・コンセント文書を理解し自発的に署名する能力があり、予定された来院、治療計画、検査、その他の研究手順に従う意思があること。
2. インフォームド・コンセント署名時に18歳以上80歳以下（含む）、男性または女性。
3. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0または1。
4. 推定余命が12週間以上。
5. 免疫組織化学（IHC）により確認されたCDK12欠損。

6. 組織学的に確認された転移性大腸癌で、オキサリプラチン、フルオロピリミジン、イリノテカンを含む（これらに限定されない）標準的全身抗腫瘍療法後の疾患増悪が文書化されていること。

   o ミスマッチ修復欠損（dMMR）またはマイクロサテライト不安定性高（MSI-H）腫瘍を有する患者は、抗PD-1/PD-L1療法後の疾患増悪を経験していること。

7. RECISTバージョン1.1に基づき、少なくとも1つの測定可能病変を有すること（定義は以下の通り）：

   • CTスキャン（スライス厚5mm以下）による非リンパ節病変の最長径が10mm以上；
   • CTスキャン（推奨スライス厚5mm以下）による悪性リンパ節の短径が15mm以上。

8. 以下の基準をすべて満たす適切な臓器機能を有すること：

   血液学的（検査7日前以内の成長因子支持または輸血なし）：

   • 好中球絶対数が1.5×10⁹/L以上
   • 血小板数が75×10⁹/L以上
   • ヘモグロビンが90g/L以上

   生化学的：

   • 総ビリルビンが正常上限（ULN）の1.5倍以下
   • ASTおよびALTがULNの2.5倍以下
   • 血清クレアチニンがULNの1.5倍以下、またはクレアチニンクリアランスが50mL/分以上（Cockcroft-Gault式による計算）

   凝固：

   • 国際標準化比（INR）が1.5以下
   • 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTTまたはPTT）がULNの1.5倍以下

9. 以下の高リスク状態がないこと：

   • 6ヶ月以内の活動性または主要心血管イベント（例：心筋梗塞、重度心不全、脳卒中）；
   • 長期酸素療法を必要とする重度肺機能障害または間質性肺疾患/肺線維症；
   • 活動性の制御されていない感染症（制御されていないHBV、HCV、HIV、結核を含む）；
   • 5年以内のその他の活動性悪性腫瘍（治癒的局所療法で治療されたものを除く）。

10. 妊娠可能な参加者については：

    • 研究期間中および完了後120日間、効果的な避妊法を使用することに同意すること；
    • 登録7日前の血清妊娠検査が陰性であること；
    • 授乳していないこと。

除外基準：

以下の基準のいずれかを満たす参加者は除外される：

1. 未治療または活動性の中枢神経系（CNS）転移。 髄膜転移の既往または現在の髄膜疾患を有する患者。

2. 研究治療開始4週間以内の全身抗腫瘍療法の投与。

   • 既存の低分子標的療法の場合：前治療終了から初回研究投与までの間隔は、薬剤の半減期の5倍以上、または7日以上のいずれか長い方とする。
   • 既存の漢方抗腫瘍薬の場合：2週間以上のウォッシュアウトが必要。
3. 初回研究投与28日以内の非標的病変への緩和的放射線療法、放射性粒子密封小線源治療、ラジオ波焼灼療法、または類似の局所療法。

4. 前治療からの毒性または合併症が、NCI-CTCAEグレード1以下または適格基準で指定されたレベルまで回復していないこと。

   o 安定したグレード2以下の毒性を有する患者は、安全性リスクがない場合（例：免疫チェックポイント阻害薬関連の1型糖尿病、またはホルモン補充療法で制御された甲状腺機能低下症）、治験責任医師の裁量で登録可能。

5. 初回研究投与28日以内：経口薬の嚥下困難、慢性下痢、活動性胃腸炎、胃腸穿孔、既往の主要胃腸切除、大腸炎、または薬剤投与・吸収を妨げる可能性のあるその他の状態。

6. 研究治療開始2週間以内に治療的穿刺またはドレナージを必要とする、臨床的に症状のある中等度または重度の腹水。

   • 画像検査で検出された小さな無症状の腹水は許容される。
   • 制御されていない、または中等度から大量の胸水または心嚢液。

7. 腸閉塞の証拠、またはベースライン時の閉塞の兆候/症状。

   • 閉塞が完全に解消された手術を受けた患者はスクリーニング可能。
   • スクリーニング時の留置腸管ステントの存在。

8. 制御されていないまたは重度の心血管疾患、以下を含む：

   • 重度または不安定なうっ血性心不全（NYHAクラスII-IV）
   • 初回投与6ヶ月以内の心筋梗塞
   • 治療開始1ヶ月以内の不安定狭心症
   • 不安定な不整脈

9. 大腸癌以外の悪性腫瘍の既往または併存（以下を除く）：スクリーニング前5年以上完全寛解にあり、継続的治療を必要としない場合に限る。

   • 皮膚基底細胞癌
   • 表在性膀胱癌
   • 皮膚扁平上皮癌
   • 子宮頸部上皮内癌
   • 限局性前立腺癌
   • 治癒的手術後の乳管上皮内癌
   • ホルモン療法を受けている非転移性前立腺癌または乳癌

10. 初回投与28日以内の重度感染症、入院を必要とする感染症、菌血症、または重度肺炎を含む。

    • 治療開始2週間以内に治療的静脈内抗生物質を必要とする活動性感染症。
    • 予防的抗生物質（例：尿路感染症予防）は許容される。

11. 活動性B型肝炎感染（定義は以下の通り）：

    o HBsAg陽性かつHBV DNAが10,000コピー/mL（2,000 IU/mL）以上。

    活動性C型肝炎感染（定義は以下の通り）：

    o HCV抗体陽性かつHCV RNA検出可能。

12. 登録前1年以内の活動性肺結核、または1年以上前の活動性結核歴で適切な標準治療を受けていない場合。
13. 既知の免疫不全、HIV陽性、先天性または後天性免疫不全疾患、または臓器移植歴。
14. 活動性自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、重症筋無力症を含む（これらに限定されない）、または長期全身性免疫抑制療法を必要とする状態。
15. 初回投与7日前までに中止できない強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤の併用（例：ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リファンピン、カルバマゼピン、フェノバルビタール）。

16. 活動性重度口腔粘膜疾患または再発性口腔潰瘍。

    o CTCAEグレード1以下まで回復していない、グレード2以上の口内炎の既往。

17. 活動性皮膚疾患（例：乾癬、重度湿疹、慢性掻痒症）または完全に解決していない、薬剤関連皮膚反応のグレード2以上の既往。

18. エベロリムスの前治療歴と以下のいずれか：

    • グレード3以上の薬剤関連毒性の発現、または
    • 耐性または無効による中止。
19. エベロリムスまたはその代謝物に対する既知の過敏症。
20. 妊娠中または授乳中の女性、または研究期間中に妊娠を計画している女性。
21. 制御されていない精神疾患、既知のアルコールまたは薬物乱用、収監、または研究遵守を妨げる可能性のあるその他の状態。
22. 治験責任医師の判断で、研究リスクを増大させ、研究結果を妨げ、または参加者に不適格とみなされるその他の状態。
23. 研究条件および目的を理解できない、またはインフォームド・コンセントに署名を拒否する。