Everolimus bei CDK12-defizientem metastasierendem kolorektalem Karzinom (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine von der Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen, sowie Bereitschaft, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
2. Alter 18 bis 80 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung; männlich oder weiblich.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1.
4. Geschätzte Lebenserwartung ≥12 Wochen.
5. CDK12-Mangel, bestätigt durch Immunhistochemie (IHC).

6. Histologisch bestätigtes metastasiertes kolorektales Karzinom mit dokumentierter Krankheitsprogression nach vorherigen Standard-Systemtherapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Oxaliplatin, Fluoropyrimidin und Irinotecan.

   o Patienten mit Tumoren mit defizientem Mismatch-Repair (dMMR) oder Mikrosatelliteninstabilität-Hoch (MSI-H) müssen nach einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie eine Krankheitsprogression erlebt haben.

7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1, definiert als:

   • Nicht-nodale Läsionen ≥10 mm im längsten Durchmesser im CT-Scan (Schichtdicke ≤5 mm);
   • Maligne Lymphknoten mit kurzer Achse ≥15 mm im CT-Scan (Schichtdicke ≤5 mm empfohlen).

8. Ausreichende Organfunktion, die alle folgenden Kriterien erfüllt:

   Hämatologisch (ohne Wachstumsfaktorunterstützung oder Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor dem Test):

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10⁹/L
   • Thrombozytenzahl ≥75 × 10⁹/L
   • Hämoglobin ≥90 g/L

   Biochemisch:

   • Gesamtbilirubin ≤1,5 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN)
   • AST und ALT ≤2,5 × ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min (berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel)

   Gerinnung:

   • International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT oder PTT) ≤1,5 × ULN

9. Fehlen von Hochrisikobedingungen, einschließlich:

   • Aktive oder schwere kardiovaskuläre Ereignisse innerhalb von 6 Monaten (z.B. Myokardinfarkt, schwere Herzinsuffizienz, Schlaganfall);
   • Schwere Lungenfunktionsstörung, die eine langfristige Sauerstofftherapie erfordert, oder interstitielle Lungenerkrankung/Lungenfibrose;
   • Aktive unkontrollierte Infektion (einschließlich unkontrollierter HBV, HCV, HIV oder Tuberkulose);
   • Andere aktive Malignome innerhalb von 5 Jahren, außer solchen, die mit kurativer lokaler Therapie behandelt wurden.

10. Für Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial:

    • Müssen während der Studie und für 120 Tage nach Abschluss eine wirksame Kontrazeption anwenden;
    • Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung;
    • Nicht stillend.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

1. Unbehandelte oder aktive zentrale Nervensystem (ZNS)-Metastasen. Patienten mit Leptomeningealmetastasen in der Vorgeschichte oder aktueller Leptomeningealerkrankung.

2. Erhalt von systemischer Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

   • Für vorherige zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen: Das Intervall zwischen Ende der vorherigen Therapie und der ersten Studieneinnahme muss ≥5 Halbwertszeiten des Medikaments oder ≥7 Tage betragen, je nachdem, was länger ist.
   • Für vorherige traditionelle chinesische Antitumormedikamente: ≥2 Wochen Auswaschphase erforderlich.
3. Palliative Strahlentherapie für Nicht-Zielläsionen, radioaktive Seed-Implantation, Radiofrequenzablation oder ähnliche lokale Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studieneinnahme.

4. Toxizitäten oder Komplikationen von vorherigen Therapien, die sich nicht auf NCI-CTCAE Grad ≤1 oder auf die für die Eignung festgelegten Werte erholt haben.

   o Patienten mit stabilen Toxizitäten Grad ≤2 können nach Ermessen des Prüfers eingeschlossen werden, wenn kein Sicherheitsrisiko besteht (z.B. Immuncheckpoint-Inhibitor-bedingter Typ-1-Diabetes oder Hypothyreose, die mit Hormonersatztherapie kontrolliert wird).

5. Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studieneinnahme: Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, chronischer Durchfall, aktive Gastroenteritis, gastrointestinale Perforation, vorherige größere gastrointestinale Resektion, Kolitis oder andere Zustände, die die Medikamentenverabreichung oder -absorption beeinträchtigen können.

6. Klinisch symptomatische moderate oder schwere Aszites, die innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung therapeutische Parazentese oder Drainage erfordert.

   • Kleiner asymptomatischer Aszites, der durch Bildgebung festgestellt wird, ist erlaubt.
   • Unkontrollierter oder mittlerer bis großer Pleuraerguss oder Perikarderguss.

7. Nachweis von Darmobstruktion oder Anzeichen/Symptomen einer Obstruktion zum Baseline-Zeitpunkt.

   • Patienten, die sich einer Operation mit vollständiger Auflösung der Obstruktion unterzogen haben, können gescreent werden.
   • Vorhandensein eines liegenden Darmstents beim Screening.

8. Unkontrollierte oder schwere kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

   • Schwere oder instabile kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV)
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
   • Instabile Angina innerhalb von 1 Monat vor der Behandlung
   • Instabile Arrhythmie

9. Vorgeschichte von oder gleichzeitigen Malignomen außer kolorektalem Karzinom, es sei denn, sie befanden sich ≥5 Jahre vor dem Screening in vollständiger Remission und erfordern keine laufende Therapie, außer:

   • Basalzellkarzinom der Haut
   • Oberflächlicher Blasenkrebs
   • Kutanes Plattenepithelkarzinom
   • Zervikales Karzinom in situ
   • Lokalisiertes Prostatakarzinom
   • Duktales Karzinom in situ nach kurativer Operation
   • Nicht-metastasiertes Prostatakarzinom oder Brustkrebs unter Hormontherapie

10. Schwere Infektion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, einschließlich Infektionen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Bakteriämie oder schwere Pneumonie.

    • Aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung therapeutische intravenöse Antibiotika erfordert.
    • Prophylaktische Antibiotika (z.B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen) sind erlaubt.

11. Aktive Hepatitis-B-Infektion, definiert als:

    o Positives HBsAg UND HBV-DNA ≥10.000 Kopien/mL (≥2.000 IE/mL).

    Aktive Hepatitis C, definiert als:

    o Positiver HCV-Antikörper UND nachweisbare HCV-RNA.

12. Aktive Lungentuberkulose innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung oder Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose >1 Jahr vorher ohne angemessene Standardbehandlung.
13. Bekannte Immundefizienz, einschließlich HIV-Positivität, angeborener oder erworbener Immundefekterkrankungen oder Vorgeschichte von Organtransplantation.
14. Aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Myasthenia gravis oder Notwendigkeit einer langfristigen systemischen immunsuppressiven Therapie.
15. Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, die nicht ≥7 Tage vor der ersten Dosis abgesetzt werden können (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Rifampin, Carbamazepin, Phenobarbital).

16. Aktive schwere orale Mukositis oder wiederkehrende orale Ulzeration.

    o Vorgeschichte von ≥Grad 2 Stomatitis, die sich nicht auf CTCAE Grad ≤1 erholt hat.

17. Aktive dermatologische Erkrankungen (z.B. Psoriasis, schweres Ekzem, chronischer Pruritus) oder vorherige ≥Grad 2 arzneimittelbedingte Hautreaktionen, die nicht vollständig abgeklungen sind.

18. Vorherige Behandlung mit Everolimus und:

    • Entwicklung von ≥Grad 3 arzneimittelbedingter Toxizität, ODER
    • Abbruch aufgrund von Resistenz oder mangelnder Wirksamkeit.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder einen seiner Metaboliten.
20. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während des Studienzeitraums eine Schwangerschaft planen.
21. Unkontrollierte psychiatrische Erkrankung, bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch, Inhaftierung oder andere Zustände, die die Studiencompliance beeinträchtigen können.
22. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers das Studienrisiko erhöhen, die Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Teilnehmer ungeeignet machen könnte.
23. Unfähigkeit, die Studienbedingungen und -ziele zu verstehen oder Weigerung, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.