Everolimus nel carcinoma colorettale metastatico con deficit di CDK12 (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Criteri di inclusione:

1. Capacità di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dal comitato etico e disponibilità a rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.
2. Età compresa tra 18 e 80 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato; sesso maschile o femminile.
3. Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita stimata ≥12 settimane.
5. Deficit di CDK12 confermato mediante immunoistochimica (IHC).

6. Carcinoma colorettale metastatico confermato istologicamente con documentata progressione della malattia dopo precedenti terapie antitumorali sistemiche standard, inclusi ma non limitati a oxaliplatino, fluoropirimidine e irinotecano.

   o I pazienti con tumori con riparazione di disadattamento deficitaria (dMMR) o instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) devono aver sperimentato progressione della malattia dopo terapia anti-PD-1/PD-L1.

7. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1, definita come:

   • Lesioni non nodali ≥10 mm nel diametro maggiore mediante TC (spessore del taglio ≤5 mm);
   • Linfonodi maligni con asse corto ≥15 mm mediante TC (si raccomanda spessore del taglio ≤5 mm).

8. Funzione d'organo adeguata che soddisfi tutti i seguenti criteri:

   Ematologica (senza supporto di fattori di crescita o trasfusione entro 7 giorni prima del test):

   • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1,5 × 10⁹/L
   • Piastrine ≥75 × 10⁹/L
   • Emoglobina ≥90 g/L

   Biochimica:

   • Bilirubina totale ≤1,5 × limite superiore del normale (ULN)
   • AST e ALT ≤2,5 × ULN
   • Creatinina sierica ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault)

   Coagulazione:

   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5
   • Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT o PTT) ≤1,5 × ULN

9. Assenza di condizioni ad alto rischio, inclusi:

   • Eventi cardiovascolari attivi o maggiori entro 6 mesi (es. infarto miocardico, scompenso cardiaco grave, ictus);
   • Disfunzione polmonare grave che richiede ossigenoterapia a lungo termine o malattia polmonare interstiziale/fibrosi polmonare;
   • Infezione attiva non controllata (inclusi HBV, HCV, HIV o tubercolosi non controllati);
   • Altri tumori maligni attivi entro 5 anni, eccetto quelli trattati con terapia locale curativa.

10. Per i partecipanti in età fertile:

    • Devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 120 giorni dopo il completamento;
    • Test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento;
    • Non in allattamento.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi:

1. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive. Pazienti con anamnesi di metastasi leptomeningee o attuale malattia leptomeningea.

2. Ricezione di terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.

   • Per precedente terapia mirata con piccole molecole: l'intervallo tra la fine della terapia precedente e la prima dose dello studio deve essere ≥5 emivite del farmaco o ≥7 giorni, a seconda di quale sia più lungo.
   • Per precedenti medicine antitumorali tradizionali cinesi: è richiesto un washout ≥2 settimane.
3. Radioterapia palliativa per lesioni non target, impianto di semi radioattivi, ablazione con radiofrequenza o terapia locale simile entro 28 giorni prima della prima dose dello studio.

4. Tossicità o complicanze da terapie precedenti che non si sono risolte a grado NCI-CTCAE ≤1 o ai livelli specificati per l'idoneità.

   o Pazienti con tossicità stabili di grado ≤2 possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore se non esiste un rischio di sicurezza (es. diabete di tipo 1 correlato agli inibitori dei checkpoint immunitari o ipotiroidismo controllato con terapia ormonale sostitutiva).

5. Entro 28 giorni prima della prima dose dello studio: incapacità di deglutire farmaci orali, diarrea cronica, gastroenterite attiva, perforazione gastrointestinale, precedente resezione gastrointestinale maggiore, colite o altre condizioni che possono compromettere la somministrazione o l'assorbimento del farmaco.

6. Ascite clinicamente sintomatica moderata o grave che richiede paracentesi terapeutica o drenaggio entro 2 settimane prima del trattamento dello studio.

   • È consentita una piccola ascite asintomatica rilevata mediante imaging.
   • Versamento pleurico o pericardico non controllato o da moderato a grande.

7. Evidenza di ostruzione intestinale o segni/sintomi di ostruzione al basale.

   • Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico con completa risoluzione dell'ostruzione possono essere sottoposti a screening.
   • Presenza di uno stent intestinale in situ allo screening.

8. Malattia cardiovascolare non controllata o grave, inclusa:

   • Scompenso cardiaco congestizio grave o instabile (classe NYHA II-IV)
   • Infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose
   • Angina instabile entro 1 mese prima del trattamento
   • Aritmia instabile

9. Anamnesi o tumori maligni concomitanti diversi dal carcinoma colorettale, a meno che non siano in remissione completa da ≥5 anni prima dello screening e non richiedano terapia in corso, eccetto:

   • Carcinoma basocellulare della pelle
   • Carcinoma vescicale superficiale
   • Carcinoma cutaneo a cellule squamose
   • Carcinoma cervicale in situ
   • Carcinoma prostatico localizzato
   • Carcinoma duttale in situ dopo chirurgia curativa
   • Carcinoma prostatico o mammario non metastatico in terapia ormonale

10. Infezione grave entro 28 giorni prima della prima dose, inclusi infezioni che richiedono ospedalizzazione, batteriemia o polmonite grave.

    • Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa terapeutici entro 2 settimane prima del trattamento.
    • Sono consentiti antibiotici profilattici (es. per prevenzione di infezioni del tratto urinario).

11. Infezione da epatite B attiva definita come:

    o HBsAg positivo E DNA dell'HBV ≥10.000 copie/mL (≥2.000 UI/mL).

    Epatite C attiva definita come:

    o Anticorpi anti-HCV positivi E RNA dell'HCV rilevabile.

12. Tubercolosi polmonare attiva entro 1 anno prima dell'arruolamento, o anamnesi di tubercolosi attiva >1 anno prima senza appropriato trattamento standard.
13. Immunodeficienza nota, inclusa positività all'HIV, disturbi di immunodeficienza congeniti o acquisiti, o anamnesi di trapianto d'organo.
14. Malattia autoimmune attiva, inclusa ma non limitata a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, miastenia grave, o necessità di terapia immunosoppressiva sistemica a lungo termine.
15. Uso concomitante di forti inibitori o induttori del CYP3A4 che non possono essere sospesi ≥7 giorni prima della prima dose (es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital).

16. Malattia grave della mucosa orale attiva o ulcerazione orale ricorrente.

    o Anamnesi di stomatite di grado ≥2 che non si è risolta a grado CTCAE ≤1.

17. Disturbi dermatologici attivi (es. psoriasi, eczema grave, prurito cronico) o precedenti reazioni cutanee correlate a farmaci di grado ≥2 non completamente risolte.

18. Precedente trattamento con everolimus e:

    • Sviluppo di tossicità correlata al farmaco di grado ≥3, OPPURE
    • Interruzione a causa di resistenza o mancanza di efficacia.
19. Ipersensibilità nota all'everolimus o a qualsiasi suo metabolita.
20. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che pianificano una gravidanza durante il periodo dello studio.
21. Malattia psichiatrica non controllata, noto abuso di alcol o droghe, incarcerazione o altre condizioni che possono interferire con l'adesione allo studio.
22. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio dello studio, interferire con i risultati dello studio o rendere il partecipante non idoneo.
23. Incapacità di comprendere le condizioni e gli obiettivi dello studio o rifiuto di firmare il consenso informato.