Everolimuusi CDK12-puutteisessa etäpesäkkeisessä suolistosyövässä (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Osallistumiskriteerit:

1. Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti eettisen toimikunnan hyväksymä tietoon perustuva suostumuslomake ja halukkuus noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusmenettelyjä.
2. Ikä 18–80 vuotta (mukaan lukien) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisen hetkellä; mies- tai naissukupuolta.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyaste 0 tai 1.
4. Arvioitu elinajanodote ≥12 viikkoa.
5. CDK12-puutos vahvistettu immunohistokemiallisella (IHC) tutkimuksella.

6. Histologisesti vahvistettu etäpesäkkeellinen paksu- ja peräsuolensyöpä, jossa on dokumentoitu sairauden eteneminen aiemman standardin mukaisen systemaattisen antikasvainhoidon jälkeen, mukaan lukien muun muassa oksaliplatiini, fluoropyrimidiini ja irinotekaani.

   o Potilailla, joilla on mismatch-reparaatio-puutos (dMMR) tai mikrosatelliitti-epävakaisuus-korkea (MSI-H) kasvain, on oltava sairauden eteneminen anti-PD-1/PD-L1 -hoidon jälkeen.

7. Vähintään yksi RECIST-versio 1.1:n mukaan mitattava leesio, joka määritellään seuraavasti:

   • Ei-solmukemaiset leesiot ≥10 mm pitkimmässä halkaisijassa CT-kuvauksessa (leikkauspaksuus ≤5 mm);
   • Pahanlaatuiset imusolmukkeet, joiden lyhin akseli on ≥15 mm CT-kuvauksessa (suositeltu leikkauspaksuus ≤5 mm).

8. Riittävä elintoiminta, joka täyttää kaikki seuraavat kriteerit:

   Hematologinen (ilman kasvutekijätukea tai verensiirtoa 7 päivän aikana ennen testausta):

   • Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä ≥1,5 × 10⁹/l
   • Trombosyyttien lukumäärä ≥75 × 10⁹/l
   • Hemoglobiini ≥90 g/l

   Biokemiallinen:

   • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN)
   • AST ja ALT ≤2,5 × ULN
   • Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinin clearance ≥50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)

   Veren hyytymistoiminta:

   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5
   • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT tai PTT) ≤1,5 × ULN

9. Ei korkean riskin tiloja, mukaan lukien:

   • Aktiiviset tai merkittävät sydän- ja verisuonitapahtumat 6 kuukauden sisällä (esim. sydäninfarkti, vakava sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus);
   • Vakava keuhkojen vajaatoiminta, joka vaatii pitkäaikaista happiterapiaa, tai interstitionaalinen keuhkosairaus/keuhkofibroosi;
   • Aktiivinen hallitsematon infektio (mukaan lukien hallitsematon HBV, HCV, HIV tai tuberkuloosi);
   • Muut aktiiviset pahanlaatuiset sairaudet 5 vuoden sisällä, paitsi ne, joita on hoidettu parantavalla paikallisella hoidolla.

10. Lapsen saamispotentiaalisille osallistujille:

    • On suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 120 päivää tutkimuksen päättymisen jälkeen;
    • Negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen osallistumista;
    • Ei imetä.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois:

1. Hoitamattomat tai aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet. Potilailla, joilla on leptomeningealisia etäpesäkkeitä tai nykyistä leptomeningealisairautta.

2. Systemaattisen antikasvainhoidon saanti 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

   • Aiemman pienen molekyylin kohdennetun hoidon osalta: aikaerän aiemman hoidon lopun ja ensimmäisen tutkimusannoksen välillä on oltava ≥5 lääkkeen puoliintumisaikaa tai ≥7 päivää, kumpi on pidempi.
   • Aiemman perinteisen kiinalaisen antikasvainlääkkeen osalta: vaaditaan ≥2 viikon pesu-aika.
3. Palliatiivinen sädehoito ei-kohdeleesioihin, radioaktiivinen siemenimplantointi, radio-taajuusablaito tai vastaava paikallishoito 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

4. Aiemmista hoidoista johtuvat myrkytykset tai komplikaatiot, jotka eivät ole palautuneet NCI-CTCAE-asteikon mukaiseen tasoon ≤1 tai kelpoisuuteen määriteltyihin tasoihin.

   o Potilaat, joilla on vakaa ≤2-asteinen myrkytys, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan, jos ei ole turvallisuusriskiä (esim. immuunivasteen estäjään liittyvä tyypin 1 diabetes tai kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on hallittu hormonihoitokorvauksella).

5. 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta: kykenemättömyys nielemään suun kautta annettavaa lääkettä, krooninen ripuli, aktiivinen gastroenteriitti, ruoansulatuskanavan perforaatio, aiempi merkittävä ruoansulatuskanavan resektio, koliitti tai muut tilat, jotka voivat haitata lääkkeen annostelua tai imeytymistä.

6. Kliinisesti oireileva kohtalainen tai vakava askites, joka vaatii terapeuttista parasenteesiä tai dreenaushoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa.

   • Pieniä oireettomia askitesia, joita on havaittu kuvantamistutkimuksilla, sallitaan.
   • Hallitsematon tai kohtalainen-suuri pleura- tai perikardiakertymä.

7. Suoliston tukoksen todisteet tai tukoksen merkit/oireet perustutkimuksessa.

   • Potilaat, joilla on tehty leikkaus, ja tukos on täysin korjautunut, voidaan seuloa.
   • Indwelling-suolistostentin läsnäolo seulonnassa.

8. Hallitsematon tai vakava sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien:

   • Vakava tai epävakainen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II–IV)
   • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta
   • Epävakaa rintakipu 1 kuukauden sisällä ennen hoitoa
   • Epävakaa rytmihäiriö

9. Muita pahanlaatuisia sairauksia paksu- ja peräsuolensyövän lisäksi, ellei ne ole olleet täydellisessä remissiossa ≥5 vuotta ennen seulontaa eivätkä vaadi jatkuvaa hoitoa, paitsi:

   • Ihon basalisolukarsinooma
   • Pinnallinen virtsarakon syöpä
   • Ihon levyepiteelikarsinooma
   • Kohdunkaulan paikallissairastuminen
   • Paikallistunut eturauhassyöpä
   • Duktaalinen paikallissairastuminen parantavan leikkauksen jälkeen
   • Ei-etäpesäkkeellinen eturauhas- tai rintasyöpä, jota hoidetaan hormonihoidolla

10. Vakava infektio 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien infektiot, jotka vaativat sairaalahoitoa, bakteeremia tai vakava keuhkokuume.

    • Aktiivinen infektio, joka vaatii terapeuttista laskimonsisäistä antibioottihoidosta 2 viikon sisällä ennen hoitoa.
    • Profylaktiset antibiootit (esim. virtsatieinfektioiden ehkäisyyn) ovat sallittuja.

11. Aktiivinen hepatiitti B -infektio, joka määritellään seuraavasti:

    o Positiivinen HBsAg JA HBV-DNA ≥10 000 kopiota/ml (≥2 000 IU/ml).

    Aktiivinen hepatiitti C määritellään seuraavasti:

    o Positiivinen HCV-vasta-aine JA havaittavissa oleva HCV-RNA.

12. Aktiivinen keuhkotuberkuloosi 1 vuoden sisällä ennen osallistumista, tai aktiivisen tuberkuloosin historia >1 vuotta aiemmin ilman asianmukaista standardihoitoa.
13. Tunnettu immuunipuutos, mukaan lukien HIV-positiivisuus, synnynnäiset tai hankitut immuunipuutosoireyhtymät tai elinsiirron historia.
14. Aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien muun muassa systeeminen lupus erythematosus, reumatoidi artriitti, tulehduksellinen suolistosairaus, myastenia gravis tai tarve pitkäaikaiseen systemaattiseen immunosupressiiviseen hoitoon.
15. Vahvojen CYP3A4-estäjien tai indusoijien samanaikainen käyttö, joita ei voida lopettaa ≥7 päivää ennen ensimmäistä annosta (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali).

16. Aktiivinen vakava suun limakalvosairaus tai toistuva suun haavauma.

    o Historia ≥2-asteisesta stomatiitista, joka ei ole palautunut CTCAE-asteikon mukaiseen tasoon ≤1.

17. Aktiiviset ihosairaudet (esim. psoriaasi, vakava ekseema, krooninen kutina) tai aiemmat ≥2-asteiset lääkkeeseen liittyvät ihoreaktiot, jotka eivät ole täysin korjautuneet.

18. Aiempi everolimuushoito ja:

    • ≥3-asteisen lääkkeeseen liittyvän myrkytyksen kehittyminen, TAI
    • Lopettaminen resistenssin tai tehon puutteen vuoksi.
19. Tunnettu yliherkkyys everolimukselle tai mille tahansa sen metaboliiteista.
20. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai naiset, jotka suunnittelevat raskautta tutkimusjakson aikana.
21. Hallitsematon mielenterveyden häiriö, tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, vankeus tai muut olosuhteet, jotka voivat häiritä tutkimuksen noudattamista.
22. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan harkinnan mukaan voi lisätä tutkimusriskiä, häiritä tutkimustuloksia tai tehdä osallistujan sopimattomaksi.
23. Kykenemättömyys ymmärtää tutkimusehtoja ja -tavoitteita tai kieltäytyminen allekirjoittamasta tietoon perustuvaa suostumusta.