Эверолимус при метастатическом колоректальном раке с дефицитом CDK12 (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Критерии включения:

1. Способность понимать и добровольно подписывать утвержденную этическим комитетом форму информированного согласия и готовность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
2. Возраст от 18 до 80 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия; мужской или женский пол.
3. Общее состояние по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 или 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
5. Дефицит CDK12, подтвержденный иммуногистохимией (ИГХ).

6. Гистологически подтвержденный метастатический колоректальный рак с документально подтвержденным прогрессированием заболевания после предшествующей стандартной системной противоопухолевой терапии, включая, но не ограничиваясь, оксалиплатин, фторпиримидины и иринотекан.

   o Пациенты с опухолями с дефицитом системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) должны иметь прогрессирование заболевания после терапии анти-PD-1/PD-L1.

7. По крайней мере одно измеримое поражение согласно RECIST версии 1.1, определяемое как:

   • Внеузловые поражения с наибольшим диаметром ≥10 мм по данным КТ (толщина среза ≤5 мм);
   • Злокачественные лимфатические узлы с короткой осью ≥15 мм по данным КТ (рекомендуемая толщина среза ≤5 мм).

8. Адекватная функция органов, соответствующая всем следующим критериям:

   Гематологическая (без поддержки факторами роста или переливания в течение 7 дней до тестирования):

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 10⁹/л
   • Количество тромбоцитов ≥75 × 10⁹/л
   • Гемоглобин ≥90 г/л

   Биохимическая:

   • Общий билирубин ≤1.5 × верхней границы нормы (ВГН)
   • АСТ и АЛТ ≤2.5 × ВГН
   • Сывороточный креатинин ≤1.5 × ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта)

   Коагуляция:

   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1.5
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ или ЧТВ) ≤1.5 × ВГН

9. Отсутствие состояний высокого риска, включая:

   • Активные или серьезные сердечно-сосудистые события в течение последних 6 месяцев (например, инфаркт миокарда, тяжелая сердечная недостаточность, инсульт);
   • Тяжелая легочная дисфункция, требующая длительной кислородной терапии, или интерстициальное заболевание легких/легочный фиброз;
   • Активная неконтролируемая инфекция (включая неконтролируемые ВГВ, ВГС, ВИЧ или туберкулез);
   • Другие активные злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением тех, которые лечились с помощью радикальной локальной терапии.

10. Для участников с репродуктивным потенциалом:

    • Должны согласиться использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 120 дней после его завершения;
    • Отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до включения в исследование;
    • Не кормящие грудью.

Критерии исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены:

1. Нелеченные или активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС). Пациенты с историей лептоменингеальных метастазов или текущим лептоменингеальным заболеванием.

2. Получение системной противоопухолевой терапии в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.

   • Для предшествующей терапии малыми молекулами-таргетами: интервал между окончанием предшествующей терапии и первой дозой исследования должен быть ≥5 периодов полувыведения препарата или ≥7 дней, в зависимости от того, что больше.
   • Для предшествующих традиционных китайских противоопухолевых лекарственных средств: требуется период отмывки ≥2 недель.
3. Паллиативная лучевая терапия на нецелевые поражения, имплантация радиоактивных семян, радиочастотная абляция или аналогичная локальная терапия в течение 28 дней до первой исследуемой дозы.

4. Токсичность или осложнения от предшествующих методов лечения, которые не восстановились до степени NCI-CTCAE ≤1 или до уровней, указанных в критериях приемлемости.

   o Пациенты со стабильной токсичностью степени ≤2 могут быть включены по усмотрению исследователя, если нет риска для безопасности (например, сахарный диабет 1 типа, связанный с ингибиторами иммунных контрольных точек, или гипотиреоз, контролируемый заместительной гормональной терапией).

5. В течение 28 дней до первой исследуемой дозы: неспособность глотать пероральные препараты, хроническая диарея, активный гастроэнтерит, перфорация желудочно-кишечного тракта, предшествующая обширная резекция желудочно-кишечного тракта, колит или другие состояния, которые могут нарушить введение или всасывание препарата.

6. Клинически симптоматический умеренный или тяжелый асцит, требующий терапевтического парацентеза или дренирования в течение 2 недель до исследуемого лечения.

   • Разрешен небольшой бессимптомный асцит, выявленный при визуализации.
   • Неконтролируемый или умеренный-большой плевральный выпот или выпот в перикарде.

7. Признаки кишечной непроходимости или симптомы/признаки обструкции на исходном уровне.

   • Пациенты, перенесшие операцию с полным разрешением непроходимости, могут быть обследованы.
   • Наличие постоянного кишечного стента при скрининге.

8. Неконтролируемое или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, включая:

   • Тяжелая или нестабильная застойная сердечная недостаточность (II-IV класс по NYHA)
   • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы
   • Нестабильная стенокардия в течение 1 месяца до лечения
   • Нестабильная аритмия

9. История или сопутствующие злокачественные новообразования, кроме колоректального рака, если только они не находятся в полной ремиссии в течение ≥5 лет до скрининга и не требуют постоянной терапии, за исключением:

   • Базальноклеточный рак кожи
   • Поверхностный рак мочевого пузыря
   • Плоскоклеточный рак кожи
   • Карцинома in situ шейки матки
   • Локализованный рак предстательной железы
   • Протоковая карцинома in situ после радикальной операции
   • Неметастатический рак предстательной или молочной железы, получающий гормональную терапию

10. Тяжелая инфекция в течение 28 дней до первой дозы, включая инфекции, требующие госпитализации, бактериемию или тяжелую пневмонию.

    • Активная инфекция, требующая терапевтического внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель до лечения.
    • Профилактические антибиотики (например, для профилактики инфекций мочевыводящих путей) разрешены.

11. Активная инфекция гепатита B, определяемая как:

    o Положительный HBsAg И ДНК HBV ≥10 000 копий/мл (≥2 000 МЕ/мл).

    Активная инфекция гепатита C, определяемая как:

    o Положительные антитела к HCV И определяемая РНК HCV.

12. Активный туберкулез легких в течение 1 года до включения в исследование или история активного туберкулеза более 1 года назад без соответствующего стандартного лечения.
13. Известный иммунодефицит, включая ВИЧ-положительный статус, врожденные или приобретенные иммунодефицитные расстройства или историю трансплантации органов.
14. Активное аутоиммунное заболевание, включая, но не ограничиваясь, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, миастению гравис, или необходимость длительной системной иммуносупрессивной терапии.
15. Сопутствующее использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4, которые не могут быть отменены за ≥7 дней до первой дозы (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал).

16. Активное тяжелое заболевание слизистой оболочки полости рта или рецидивирующие язвы полости рта.

    o История стоматита степени ≥2, который не восстановился до степени CTCAE ≤1.

17. Активные дерматологические расстройства (например, псориаз, тяжелая экзема, хронический зуд) или предшествующие связанные с препаратом кожные реакции степени ≥2, не полностью разрешившиеся.

18. Предшествующее лечение эверолимусом и:

    • Развитие связанной с препаратом токсичности степени ≥3, ИЛИ
    • Прекращение лечения из-за резистентности или отсутствия эффективности.
19. Известная гиперчувствительность к эверолимусу или любому из его метаболитов.
20. Беременные или кормящие грудью женщины или женщины, планирующие беременность в период исследования.
21. Неконтролируемое психическое заболевание, известное злоупотребление алкоголем или наркотиками, заключение под стражу или другие условия, которые могут помешать соблюдению требований исследования.
22. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск исследования, повлиять на результаты исследования или сделать участника непригодным.
23. Неспособность понять условия и цели исследования или отказ от подписания информированного согласия.