依维莫司治疗CDK12缺陷型转移性结直肠癌（EVER-RECODE） (EVER-RECODE)

纳入标准：

1. 能够理解并自愿签署伦理委员会批准的知情同意书，并愿意遵守预定的访视、治疗方案、实验室检查和其他研究程序。
2. 签署知情同意书时年龄为18至80岁（含）；男性或女性。
3. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
4. 预计生存期≥12周。
5. 通过免疫组织化学（IHC）确认CDK12缺陷。

6. 组织学确诊的转移性结直肠癌，且在既往标准全身抗肿瘤治疗（包括但不限于奥沙利铂、氟嘧啶和伊立替康）后出现疾病进展。

   o 错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤患者必须在抗PD-1/PD-L1治疗后出现疾病进展。

7. 根据RECIST 1.1版，至少有一个可测量病灶，定义为：

   • 非淋巴结病灶在CT扫描中（层厚≤5 mm）最长直径≥10 mm；
   • 恶性淋巴结在CT扫描中（建议层厚≤5 mm）短轴≥15 mm。

8. 足够的器官功能，满足以下所有标准：

   血液学（测试前7天内无生长因子支持或输血）：

   • 绝对中性粒细胞计数≥1.5 × 10⁹/L
   • 血小板计数≥75 × 10⁹/L
   • 血红蛋白≥90 g/L

   生化：

   • 总胆红素≤1.5 × 正常值上限（ULN）
   • AST和ALT≤2.5 × ULN
   • 血清肌酐≤1.5 × ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）

   凝血功能：

   • 国际标准化比值（INR）≤1.5
   • 活化部分凝血活酶时间（aPTT或PTT）≤1.5 × ULN

9. 无高危情况，包括：

   • 6个月内发生活动性或主要心血管事件（例如心肌梗死、严重心力衰竭、中风）；
   • 需要长期氧疗的严重肺功能障碍或间质性肺病/肺纤维化；
   • 活动性未控制的感染（包括未控制的HBV、HCV、HIV或结核病）；
   • 5年内有其他活动性恶性肿瘤，但经治愈性局部治疗者除外。

10. 对于有生育潜力的参与者：

    • 必须同意在研究期间及完成后120天内使用有效避孕措施；
    • 入组前7天内血清妊娠试验阴性；
    • 非哺乳期。

排除标准：

符合以下任何标准的参与者将被排除：

1. 未治疗或活动性中枢神经系统（CNS）转移。有软脑膜转移史或当前患有软脑膜疾病的患者。

2. 研究治疗开始前4周内接受过全身抗肿瘤治疗。

   • 对于既往小分子靶向治疗：既往治疗结束至首次研究给药的间隔必须≥药物的5个半衰期或≥7天，以较长者为准。
   • 对于既往传统中药抗肿瘤药物：需要≥2周的洗脱期。
3. 首次研究给药前28天内对非靶病灶进行姑息性放疗、放射性粒子植入、射频消融或类似局部治疗。

4. 既往治疗引起的毒性或并发症未恢复至NCI-CTCAE等级≤1或资格标准指定的水平。

   o 如果无安全风险，研究者可酌情入组稳定等级≤2毒性的患者（例如免疫检查点抑制剂相关的1型糖尿病或通过激素替代治疗控制的甲状腺功能减退症）。

5. 首次研究给药前28天内：无法吞咽口服药物、慢性腹泻、活动性胃肠炎、胃肠道穿孔、既往重大胃肠道切除、结肠炎或其他可能影响给药或吸收的情况。

6. 研究治疗前2周内需要治疗性穿刺或引流的临床有症状中度或重度腹水。

   • 影像学发现的小型无症状腹水允许。
   • 未控制的中度至大量胸腔积液或心包积液。

7. 基线时存在肠梗阻证据或梗阻体征/症状。

   • 接受过手术且梗阻完全缓解的患者可进行筛选。
   • 筛选时存在留置肠道支架。

8. 未控制或严重的心血管疾病，包括：

   • 严重或不稳定的充血性心力衰竭（NYHA II-IV级）
   • 首次给药前6个月内发生心肌梗死
   • 治疗前1个月内发生不稳定型心绞痛
   • 不稳定的心律失常

9. 除结直肠癌外，有其他恶性肿瘤病史或并发恶性肿瘤，除非在筛选前完全缓解≥5年且无需持续治疗，但以下除外：

   • 皮肤基底细胞癌
   • 浅表性膀胱癌
   • 皮肤鳞状细胞癌
   • 宫颈原位癌
   • 局限性前列腺癌
   • 治愈性手术后的导管原位癌
   • 接受激素治疗的非转移性前列腺癌或乳腺癌

10. 首次给药前28天内发生严重感染，包括需要住院、菌血症或严重肺炎的感染。

    • 治疗前2周内需要治疗性静脉抗生素的活动性感染。
    • 允许预防性抗生素（例如预防尿路感染）。

11. 活动性乙型肝炎感染定义为：

    o HBsAg阳性且HBV DNA≥10,000拷贝/mL（≥2,000 IU/mL）。

    活动性丙型肝炎定义为：

    o HCV抗体阳性且可检测到HCV RNA。

12. 入组前1年内有活动性肺结核，或1年前有活动性肺结核史但未接受适当标准治疗。
13. 已知免疫缺陷，包括HIV阳性、先天性或获得性免疫缺陷疾病，或器官移植史。
14. 活动性自身免疫性疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、重症肌无力，或需要长期全身性免疫抑制治疗。
15. 首次给药前≥7天不能停用的强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的合并使用（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利福平、卡马西平、苯巴比妥）。

16. 活动性严重口腔黏膜疾病或复发性口腔溃疡。

    o 有≥2级口腔炎病史且未恢复至CTCAE等级≤1。

17. 活动性皮肤病（例如银屑病、严重湿疹、慢性瘙痒）或既往≥2级药物相关皮肤反应未完全消退。

18. 既往接受过依维莫司治疗且：

    • 出现≥3级药物相关毒性，或
    • 因耐药或缺乏疗效而停药。
19. 已知对依维莫司或其任何代谢物过敏。
20. 孕妇或哺乳期妇女，或计划在研究期间怀孕的妇女。
21. 未控制的精神疾病、已知酒精或药物滥用、监禁或其他可能干扰研究依从性的情况。
22. 研究者判断可能增加研究风险、干扰研究结果或使参与者不适合的任何其他情况。
23. 无法理解研究条件和目标或拒绝签署知情同意书。