Everolimus i CDK12-deficiær metastatisk kolorektalkreft (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å forstå og frivillig signere et etikkkomite-godkjent informert samtykkeskjema og vilje til å følge planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
2. Alder 18 til 80 år (inkludert) ved signering av informert samtykke; mann eller kvinne.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Estimert forventet levealder ≥12 uker.
5. CDK12-mangel bekreftet ved immunohistokjemi (IHC).

6. Histologisk bekreftet metastatisk kolorektalkreft med dokumentert sykdomsprogresjon etter tidligere standard systemisk antikreftbehandling, inkludert men ikke begrenset til oksaliplatin, fluoropyrimidin og irinotekan.

   o Pasienter med mismatch-reparasjonssvikt (dMMR) eller mikro-satellitt-instabilitet-høy (MSI-H) svulster må ha opplevd sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/PD-L1-behandling.

7. Minst én målebar lesjon i henhold til RECIST versjon 1.1, definert som:

   • Ikke-nodale lesjoner ≥10 mm i lengste diameter ved CT-skanning (skivetykkelse ≤5 mm);
   • Maligne lymfeknuter med kort akse ≥15 mm ved CT-skanning (skivetykkelse ≤5 mm anbefales).

8. Tilstrekkelig organfunksjon som oppfyller alle følgende kriterier:

   Hematologisk (uten vekstfaktorstøtte eller blodoverføring innen 7 dager før testing):

   • Absolutt neutrofilantall ≥1,5 × 10⁹/L
   • Blodplater ≥75 × 10⁹/L
   • Hemoglobin ≥90 g/L

   Biokjemisk:

   • Totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN)
   • AST og ALT ≤2,5 × ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininklaring ≥50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault formel)

   Koagulasjon:

   • International normalized ratio (INR) ≤1,5
   • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT eller PTT) ≤1,5 × ULN

9. Fravær av høyrisikoforhold, inkludert:

   • Aktive eller store kardiovaskulære hendelser innen 6 måneder (f.eks. hjerteinfarkt, alvorlig hjertesvikt, slag);
   • Alvorlig lungefunksjonssvikt som krever langvarig oksygenterapi eller interstitiell lungesykdom/lungefibrose;
   • Aktiv ukontrollert infeksjon (inkludert ukontrollert HBV, HCV, HIV eller tuberkulose);
   • Andre aktive maligniteter innen 5 år, unntatt de behandlet med kurativ lokalbehandling.

10. For deltakere med fruktbarhetspotensiale:

    • Må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i 120 dager etter fullføring;
    • Negativ serum graviditetstest innen 7 dager før inkludering;
    • Ikke ammende.

Eksklusjonskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert:

1. Ubehandlede eller aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser. Pasienter med historikk om leptomeningeale metastaser eller nåværende leptomeningeal sykdom.

2. Mottatt systemisk antikreftbehandling innen 4 uker før start av studiebehandling.

   • For tidligere småmolekylær målrettet behandling: intervallet mellom slutten av tidligere behandling og første studiedose må være ≥5 halveringstider for legemiddelet eller ≥7 dager, avhengig av hva som er lengst.
   • For tidligere tradisjonell kinesisk antikreftmedisin: ≥2 ukers utvasking kreves.
3. Palliativ strålebehandling til ikke-mållesjoner, radioaktiv frøimplantasjon, radiofrekvensablasjon eller lignende lokalbehandling innen 28 dager før første studiedose.

4. Toksisteter eller komplikasjoner fra tidligere behandlinger som ikke har bedret seg til NCI-CTCAE grad ≤1 eller til spesifiserte kvalifikasjonsnivåer.

   o Pasienter med stabile grad ≤2 toksisiteter kan inkluderes etter forskers skjønn hvis ingen sikkerhetsrisiko eksisterer (f.eks. immun-sjekkpunkt-hemmer-relatert type 1 diabetes eller hypotyreose kontrollert med hormonerstattende behandling).

5. Innen 28 dager før første studiedose: manglende evne til å svelge oral medisin, kronisk diaré, aktiv gastroenteritt, gastrointestinal perforasjon, tidligere større gastrointestinal reseksjon, kolitt eller andre tilstander som kan hemme legemiddeladministrasjon eller absorpsjon.

6. Klinisk symptomatisk moderat eller alvorlig ascites som krever terapeutisk paracentes eller drenering innen 2 uker før studiebehandling.

   • Lite asymptomatisk ascites påvist ved bildebehandling er tillatt.
   • Ukontrollert eller moderat-til-stort pleural effusjon eller perikardial effusjon.

7. Bevis på tarmobstruksjon eller tegn/symptomer på obstruksjon ved baseline.

   • Pasienter som gjennomgikk kirurgi med fullstendig oppløsning av obstruksjon kan screenes.
   • Tilstedeværelse av permanent tarmstent ved screening.

8. Ukontrollert eller alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

   • Alvorlig eller ustabil kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II-IV)
   • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose
   • Ustabil angina innen 1 måned før behandling
   • Ustabil arytmi

9. Historie om eller samtidige maligniteter annet enn kolorektalkreft, med mindre i full remisjon i ≥5 år før screening og ikke krever pågående behandling, unntatt:

   • Basalcellekarsinom i huden
   • Overfladisk blærekreft
   • Kutant spinocellulært karsinom
   • Cervikalt karsinom in situ
   • Lokalisert prostatakreft
   • Duktalt karsinom in situ etter kurativ kirurgi
   • Ikke-metastatisk prostatakreft eller brystkreft som mottar hormonbehandling

10. Alvorlig infeksjon innen 28 dager før første dose, inkludert infeksjoner som krever innleggelse, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.

    • Aktiv infeksjon som krever terapeutisk intravenøs antibiotika innen 2 uker før behandling.
    • Profylaktisk antibiotika (f.eks. for forebygging av urinveisinfeksjon) er tillatt.

11. Aktiv hepatitt B-infeksjon definert som:

    o Positiv HBsAg OG HBV DNA ≥10 000 kopier/mL (≥2 000 IU/mL).

    Aktiv hepatitt C definert som:

    o Positiv HCV-antistoff OG påviselig HCV RNA.

12. Aktiv lungetuberkulose innen 1 år før inkludering, eller historikk om aktiv tuberkulose >1 år før uten passende standardbehandling.
13. Kjent immunsvikt, inkludert HIV-positivitet, medfødt eller ervervet immunsviktslidelse, eller historikk om organtransplantasjon.
14. Aktiv autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, myasthenia gravis, eller behov for langvarig systemisk immunsuppressiv behandling.
15. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller -indusere som ikke kan avsluttes ≥7 dager før første dose (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, rifampin, karbamazepin, fenobarbital).

16. Aktiv alvorlig oral slimhinne sykdom eller tilbakevendende munnsår.

    o Historie om ≥grad 2 stomatitt som ikke har bedret seg til CTCAE grad ≤1.

17. Aktive dermatologiske lidelser (f.eks. psoriasis, alvorlig eksem, kronisk kløe) eller tidligere ≥grad 2 legemiddelrelaterte hudreaksjoner som ikke er fullstendig oppløst.

18. Tidligere behandling med everolimus og:

    • Utvikling av ≥grad 3 legemiddelrelatert toksisitet, ELLER
    • Avbrudd på grunn av resistens eller manglende effekt.
19. Kjent overfølsomhet for everolimus eller noen av dets metabolitter.
20. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner som planlegger graviditet under studieperioden.
21. Ukontrollert psykisk sykdom, kjent alkohol- eller narkotikamisbruk, fengsling, eller andre forhold som kan forstyrre studiefølgesomhet.
22. Enhver annen tilstand som, etter forskers skjønn, kan øke studierisiko, forstyrre studieresultater, eller gjøre deltakeren uegnet.
23. Manglende evne til å forstå studieforhold og mål eller nektelse av å signere informert samtykke.