Everolimus vid CDK12-bristande metastaserad kolorektalcancer (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att förstå och frivilligt underteckna en etikprövningsnämnd-godkänd informerat samtyckesblankett och vilja att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.
2. Ålder 18 till 80 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke; man eller kvinna.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1.
4. Beräknad förväntad livslängd ≥12 veckor.
5. CDK12-brist bekräftad med immunhistokemi (IHC).

6. Histologiskt bekräftad metastaserad kolorektalcancer med dokumenterad sjukdomsprogression efter tidigare standard systemisk antitumörbehandling, inklusive men inte begränsat till oxaliplatin, fluoropyrimidin och irinotekan.

   o Patienter med bristande mismatch-reparation (dMMR) eller hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) måste ha upplevt sjukdomsprogression efter anti-PD-1/PD-L1-terapi.

7. Minst en mätbar lesion enligt RECIST version 1.1, definierad som:

   • Icke-nodala lesioner ≥10 mm i längsta diameter vid CT-scanning (skivtjocklek ≤5 mm);
   • Maligna lymfknutor med kortaxel ≥15 mm vid CT-scanning (skivtjocklek ≤5 mm rekommenderas).

8. Tillräcklig organfunktion som uppfyller alla följande kriterier:

   Hematologisk (utan tillväxtfaktorstöd eller transfusion inom 7 dagar före testning):

   • Absolut neutrofilt antal ≥1,5 × 10⁹/L
   • Blodplättantal ≥75 × 10⁹/L
   • Hemoglobin ≥90 g/L

   Biokemisk:

   • Totalt bilirubin ≤1,5 × övre normalgräns (ULN)
   • AST och ALT ≤2,5 × ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min (beräknad med Cockcroft-Gault-formeln)

   Koagulation:

   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5
   • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT eller PTT) ≤1,5 × ULN

9. Frånvaro av högrisktillstånd, inklusive:

   • Aktiv eller större kardiovaskulär händelse inom 6 månader (t.ex. hjärtinfarkt, svår hjärtsvikt, stroke);
   • Svår lungfunktionsnedsättning som kräver långtids syrgasbehandling eller interstitiell lungsjukdom/lungfibros;
   • Aktiv okontrollerad infektion (inklusive okontrollerad HBV, HCV, HIV eller tuberkulos);
   • Annan aktiv malignitet inom 5 år, förutom de som behandlats med kurativ lokal terapi.

10. För deltagare med barnafödande potential:

    • Måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel under studien och i 120 dagar efter avslut;
    • Negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inkludering;
    • Inte ammande.

Exklusionskriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas:

1. Obehandlade eller aktiva centrala nervsystemets (CNS) metastaser. Patienter med anamnes på leptomeningeal metastas eller nuvarande leptomeningeal sjukdom.

2. Mottagande av systemisk antitumörbehandling inom 4 veckor före studiestartsbehandling.

   • För tidigare småmolekylär målinriktad terapi: intervallet mellan slutet av tidigare behandling och första studiedosen måste vara ≥5 halveringstider för läkemedlet eller ≥7 dagar, beroende på vilket som är längst.
   • För tidigare traditionell kinesisk antitumörmedicin: ≥2 veckors utspolning krävs.
3. Palliativ strålbehandling till icke-mållesioner, radioaktiv fröimplantation, radiofrekvensablation eller liknande lokal behandling inom 28 dagar före första studiedosen.

4. Toxiciteter eller komplikationer från tidigare behandlingar som inte har återhämtat sig till NCI-CTCAE grad ≤1 eller till behörighetsangivna nivåer.

   o Patienter med stabil grad ≤2 toxicitet kan inkluderas efter utredarens bedömning om ingen säkerhetsrisk finns (t.ex. immuncheckpointhämmare-relaterad typ 1-diabetes eller hypotyreos kontrollerad med hormonersättningsterapi).

5. Inom 28 dagar före första studiedosen: oförmåga att svälja oralt läkemedel, kronisk diarré, aktiv gastroenterit, gastrointestinal perforation, tidigare större gastrointestinal resektion, kolit eller andra tillstånd som kan försämra läkemedelsadministration eller absorption.

6. Kliniskt symptomatisk måttlig eller svår ascites som kräver terapeutisk paracentes eller drainage inom 2 veckor före studiestartsbehandling.

   • Liten asymptomatisk ascites upptäckt vid bildtagning är tillåten.
   • Okontrollerad eller måttlig-till-stor pleuralvätska eller perikardialvätska.

7. Tecken på tarmobstruktion eller symtom/tecken på obstruktion vid baslinje.

   • Patienter som genomgått kirurgi med fullständig upplösning av obstruktion kan screenas.
   • Närvaro av permanent tarmstent vid screening.

8. Okontrollerad eller svår kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

   • Svår eller instabil kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass II-IV)
   • Hjärtinfarkt inom 6 månader före första dos
   • Instabil angina inom 1 månad före behandling
   • Instabil arytmi

9. Anamnes på eller samtidig malignitet annan än kolorektalcancer, om inte i fullständig remission i ≥5 år före screening och inte kräver pågående behandling, förutom:

   • Basalcellscancer i huden
   • Ytlig urinblåsecancer
   • Kutant skivepitelcancer
   • Cervixcancer in situ
   • Lokaliserad prostatacancer
   • Duktalcancer in situ efter kurativ kirurgi
   • Icke-metastaserad prostatacancer eller bröstcancer som får hormonterapi

10. Svår infektion inom 28 dagar före första dos, inklusive infektioner som kräver sjukhusvård, bakteriemi eller svår pneumoni.

    • Aktiv infektion som kräver terapeutiska intravenösa antibiotika inom 2 veckor före behandling.
    • Profylaktiska antibiotika (t.ex. för urinvägsinfektionsprevention) är tillåtna.

11. Aktiv hepatit B-infektion definierad som:

    o Positiv HBsAg OCH HBV-DNA ≥10 000 kopior/mL (≥2 000 IE/mL).

    Aktiv hepatit C definierad som:

    o Positivt HCV-antikropp OCH påvisbar HCV-RNA.

12. Aktiv lungtuberkulos inom 1 år före inkludering, eller anamnes på aktiv tuberkulos >1 år före utan lämplig standardbehandling.
13. Känd immunbrist, inklusive HIV-positivitet, medfödd eller förvärvad immunbristsjukdom, eller anamnes på organtransplantation.
14. Aktiv autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, myastenia gravis, eller behov av långvarig systemisk immunosuppressiv terapi.
15. Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare eller induktorer som inte kan avbrytas ≥7 dagar före första dos (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, rifampin, karbamazepin, fenobarbital).

16. Aktiv svår oral mukosasjukdom eller återkommande oral ulceration.

    o Anamnes på ≥grad 2 stomatit som inte har återhämtat sig till CTCAE grad ≤1.

17. Aktiv dermatologisk störning (t.ex. psoriasis, svår eksem, kronisk klåda) eller tidigare ≥grad 2 läkemedelsrelaterade hudreaktioner som inte helt har lösts.

18. Tidigare behandling med everolimus och:

    • Utveckling av ≥grad 3 läkemedelsrelaterad toxicitet, ELLER
    • Avbrott på grund av resistens eller bristande effekt.
19. Känd överkänslighet mot everolimus eller någon av dess metaboliter.
20. Gravida eller ammande kvinnor, eller kvinnor som planerar graviditet under studieperioden.
21. Okontrollerad psykisk sjukdom, känd alkohol- eller drogmissbruk, frihetsberövande, eller andra tillstånd som kan störa studieefterlevnad.
22. Något annat tillstånd som, efter utredarens bedömning, kan öka studierisken, störa studieutfall eller göra deltagaren olämplig.
23. Oförmåga att förstå studievillkor och mål eller vägran att underteckna informerat samtycke.