Everolimus u metastatického kolorektálního karcinomu s deficitem CDK12 (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas schválený etickou komisí a ochota dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další postupy studie.
2. Věk 18 až 80 let (včetně) v době podpisu informovaného souhlasu; mužské nebo ženské pohlaví.
3. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů.
5. Deficit CDK12 potvrzený imunohistochemií (IHC).

6. Histologicky potvrzený metastatický kolorektální karcinom s dokumentovanou progresí onemocnění po předchozí standardní systémové protinádorové terapii, včetně, ale ne omezeno na, oxaliplatina, fluoropyrimidin a irinotekan.

   o Pacienti s nádory s deficientní opravou mismatche (dMMR) nebo vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H) museli mít progresi onemocnění po anti-PD-1/PD-L1 terapii.

7. Alespoň jeden měřitelný léze podle RECIST verze 1.1, definovaný jako:

   • Neuzlové léze ≥10 mm v nejdelším průměru CT vyšetřením (tloušťka řezu ≤5 mm);
   • Maligní lymfatické uzliny s krátkou osou ≥15 mm CT vyšetřením (doporučuje se tloušťka řezu ≤5 mm).

8. Dostatečná funkce orgánů splňující všechna následující kritéria:

   Hematologická (bez podpory růstovým faktorem nebo transfuze do 7 dnů před testem):

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10⁹/L
   • Počet trombocytů ≥75 × 10⁹/L
   • Hemoglobin ≥90 g/L

   Biochemická:

   • Celkový bilirubin ≤1,5 × horní hranice normy (ULN)
   • AST a ALT ≤2,5 × ULN
   • Serumový kreatinin ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥50 mL/min (vypočteno pomocí vzorce Cockcroft-Gault)

   Koagulace:

   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT nebo PTT) ≤1,5 × ULN

9. Absence vysoce rizikových stavů, včetně:

   • Aktivní nebo závažné kardiovaskulární příhody do 6 měsíců (např. infarkt myokardu, těžké srdeční selhání, cévní mozková příhoda);
   • Těžká plicní dysfunkce vyžadující dlouhodobou oxygenoterapii nebo intersticiální plicní onemocnění/plicní fibróza;
   • Aktivní nekontrolovaná infekce (včetně nekontrolované HBV, HCV, HIV nebo tuberkulózy);
   • Jiné aktivní malignity do 5 let, kromě těch léčených kurativní lokální terapií.

10. Pro účastníky s reprodukčním potenciálem:

    • Musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 120 dnů po ukončení;
    • Negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před zařazením;
    • Nejste kojící.

Kritéria vyloučení:

Účastníci splňující kterékoli z následujících kritérií budou vyloučeni:

1. Neléčené nebo aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s anamnézou leptomeningeálních metastáz nebo současným leptomeningeálním onemocněním.

2. Příjem systémové protinádorové terapie do 4 týdnů před zahájením léčby ve studii.

   • Pro předchozí cílenou terapii malými molekulami: interval mezi ukončením předchozí terapie a první dávkou studie musí být ≥5 poločasů rozpadu léku nebo ≥7 dnů, podle toho, co je delší.
   • Pro předchozí tradiční čínské protinádorové léky: je vyžadováno ≥2 týdny vymývací období.
3. Paliativní radioterapie k necilovým lézím, implantace radioaktivních zrn, radiofrekvenční ablace nebo podobná lokální terapie do 28 dnů před první studijní dávkou.

4. Toxicity nebo komplikace z předchozích terapií, které se neobnovily na stupeň NCI-CTCAE ≤1 nebo na úrovně specifikované v kritériích způsobilosti.

   o Pacienti se stabilními toxicitami stupně ≤2 mohou být zařazeni na uvážení zkoušejícího, pokud neexistuje bezpečnostní riziko (např. diabetes 1. typu související s inhibitory imunitních kontrolních bodů nebo hypotyreóza kontrolovaná hormonální substituční terapií).

5. Do 28 dnů před první studijní dávkou: neschopnost polykat perorální léky, chronický průjem, aktivní gastroenteritida, gastrointestinální perforace, předchozí velká gastrointestinální resekce, kolitida nebo jiné stavy, které mohou narušit podání nebo absorpci léku.

6. Klinicky symptomatický středně těžký nebo těžký ascites vyžadující terapeutickou paracentézu nebo drenáž do 2 týdnů před léčbou ve studii.

   • Malý asymptomatický ascites detekovaný zobrazovacími metodami je povolen.
   • Nekontrolovaný nebo středně velký až velký pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek.

7. Důkaz střevní obstrukce nebo známky/příznaky obstrukce v době screeningu.

   • Pacienti, kteří podstoupili operaci s úplným vyřešením obstrukce, mohou být zařazeni do screeningu.
   • Přítomnost trvalého střevního stentu při screeningu.

8. Nekontrolované nebo závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

   • Těžké nebo nestabilní kongestivní srdeční selhání (NYHA třída II-IV)
   • Infarkt myokardu do 6 měsíců před první dávkou
   • Nestabilní angina pectoris do 1 měsíce před léčbou
   • Nestabilní arytmie

9. Anamnéza nebo současné malignity jiné než kolorektální karcinom, pokud nejsou v úplné remisi po dobu ≥5 let před screeningem a nevyžadují pokračující terapii, kromě:

   • Bazocelulární karcinom kůže
   • Povrchový karcinom močového měchýře
   • Kutánní dlaždicobuněčný karcinom
   • Karcinom in situ děložního hrdla
   • Lokalizovaný karcinom prostaty
   • Duktální karcinom in situ po kurativní operaci
   • Nemetastatický karcinom prostaty nebo prsu léčený hormonální terapií

10. Těžká infekce do 28 dnů před první dávkou, včetně infekcí vyžadujících hospitalizaci, bakteremie nebo těžké pneumonie.

    • Aktivní infekce vyžadující terapeutická intravenózní antibiotika do 2 týdnů před léčbou.
    • Profilaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest) jsou povolena.

11. Aktivní infekce hepatitidou B definovaná jako:

    o Pozitivní HBsAg A HBV DNA ≥10 000 kopií/mL (≥2 000 IU/mL).

    Aktivní hepatitida C definovaná jako:

    o Pozitivní protilátka proti HCV A detekovatelná HCV RNA.

12. Aktivní plicní tuberkulóza do 1 roku před zařazením, nebo anamnéza aktivní tuberkulózy >1 rok před bez vhodné standardní léčby.
13. Známá imunodeficience, včetně pozitivity na HIV, vrozených nebo získaných imunodeficienčních poruch nebo anamnézy transplantace orgánů.
14. Aktivní autoimunitní onemocnění, včetně, ale ne omezeno na, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, myasthenia gravis, nebo potřeba dlouhodobé systémové imunosupresivní terapie.
15. Současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4, které nelze vysadit ≥7 dnů před první dávkou (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, rifampin, karbamazepin, fenobarbital).

16. Aktivní závažné onemocnění ústní sliznice nebo recidivující ulcerace ústní dutiny.

    o Anamnéza stomatitidy ≥2. stupně, která se neobnovila na stupeň CTCAE ≤1.

17. Aktivní dermatologické poruchy (např. psoriáza, těžký ekzém, chronický pruritus) nebo předchozí kožní reakce související s léky ≥2. stupně ne zcela vyřešené.

18. Předchozí léčba everolimem a:

    • Vývoj toxicity související s lékem ≥3. stupně, NEBO
    • Ukončení z důvodu rezistence nebo nedostatku účinnosti.
19. Známá přecitlivělost na everolimus nebo kterýkoli z jeho metabolitů.
20. Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženy plánující těhotenství během doby studie.
21. Nekontrolované psychiatrické onemocnění, známé zneužívání alkoholu nebo drog, uvěznění nebo jiné stavy, které mohou narušit dodržování studie.
22. Jakýkoli jiný stav, který podle úsudku zkoušejícího může zvýšit riziko studie, narušit výsledky studie nebo způsobit, že účastník není vhodný.
23. Neschopnost porozumět podmínkám a cílům studie nebo odmítnutí podepsat informovaný souhlas.