Everolimus i CDK12-deficient metastatisk kolorektalkræft (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og frivilligt underskrive en etisk komité-godkendt informeret samtykkeformular og villighed til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre studievejledninger.
2. Alder 18 til 80 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke; mand eller kvinde.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.
4. Forventet levealder ≥12 uger.
5. CDK12-mangel bekræftet ved immunohistokemi (IHC).

6. Histologisk bekræftet metastatisk kolorektalkræft med dokumenteret sygdomsprogression efter tidligere standard systemisk antitumorbehandling, herunder men ikke begrænset til oxaliplatin, fluoropyrimidin og irinotecan.

   o Patienter med deficient mismatch repair (dMMR) eller microsatellite ustabilitet-høj (MSI-H) tumorer skal have oplevet sygdomsprogression efter anti-PD-1/PD-L1-behandling.

7. Mindst en målebar læsion ifølge RECIST version 1.1, defineret som:

   • Ikke-nodale læsioner ≥10 mm i længste diameter ved CT-scanning (skivetykkelse ≤5 mm);
   • Maligne lymfeknuder med kort akse ≥15 mm ved CT-scanning (skivetykkelse ≤5 mm anbefales).

8. Tilstrækkelig organfunktion, der opfylder alle følgende kriterier:

   Hematologisk (uden vækstfaktorstøtte eller transfusion inden for 7 dage før test):

   • Absolut neutrofilantal ≥1,5 × 10⁹/L
   • Thrombocytantal ≥75 × 10⁹/L
   • Hæmoglobin ≥90 g/L

   Biokemisk:

   • Total bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
   • AST og ALT ≤2,5 × ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)

   Koagulation:

   • International normaliseret ratio (INR) ≤1,5
   • Aktiveret partiel thromboplastintid (aPTT eller PTT) ≤1,5 × ULN

9. Fravær af højrisikoforhold, herunder:

   • Aktiv eller større kardiovaskulær hændelse inden for 6 måneder (f.eks. myokardieinfarkt, svær hjertesvigt, apopleksi);
   • Svær pulmonal dysfunktion, der kræver langvarigt iltbehandling eller interstitiel lungesygdom/lungefibrose;
   • Aktiv ukontrolleret infektion (herunder ukontrolleret HBV, HCV, HIV eller tuberkulose);
   • Anden aktiv malignitet inden for 5 år, undtagen dem behandlet med kurativ lokalbehandling.

10. For deltagere med frugtbarhedspotentiale:

    • Skal acceptere at bruge effektiv prævention under studiet og i 120 dage efter afslutning;
    • Negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før inddeling;
    • Ikke ammende.

Eksklusionskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket:

1. Ubehandlede eller aktive centralnervesystem (CNS) metastaser.
   Patienter med tidligere leptomeningealmetastaser eller nuværende leptomeningealsygdom.

2. Modtagelse af systemisk antitumorbehandling inden for 4 uger før start af studiebehandling.

   • For tidligere småmolekylær målrettet behandling: intervallet mellem afslutning af tidligere behandling og første studiedosis skal være ≥5 halveringstider for lægemidlet eller ≥7 dage, alt efter hvad der er længst.
   • For tidligere traditionel kinesisk antitumormedicin: ≥2 ugers udvaskning kræves.
3. Palliativ strålebehandling til ikke-mållæsioner, radioaktiv frøimplantation, radiofrekvensablation eller lignende lokalbehandling inden for 28 dage før første studiedosis.

4. Toksiciteter eller komplikationer fra tidligere behandlinger, der ikke er vendt tilbage til NCI-CTCAE grad ≤1 eller til de i berettigelseskriterierne specificerede niveauer.

   o Patienter med stabil grad ≤2 toksiciteter kan inddeles efter undersøgerens skøn, hvis der ikke er nogen sikkerhedsrisiko (f.eks. immuncheckpoint-hæmmer-relateret type 1-diabetes eller hypotyreose kontrolleret med hormonersætningsbehandling).

5. Inden for 28 dage før første studiedosis: manglende evne til at sluge oral medicin, kronisk diaré, aktiv gastroenteritis, gastrointestinal perforation, tidligere større gastrointestinal resektion, colitis eller andre tilstande, der kan nedsætte lægemiddeladministration eller absorption.

6. Klinisk symptomatisk moderat eller svær ascites, der kræver terapeutisk paracentese eller drainage inden for 2 uger før studiebehandling.

   • Lille asymptomatisk ascites påvist ved billeddiagnostik er tilladt.
   • Ukontrolleret eller moderat-til-stor pleuraleffusion eller pericardialeffusion.

7. Tegn på tarmobstruktion eller tegn/symptomer på obstruktion ved baseline.

   • Patienter, der har gennemgået operation med fuldstændig opløsning af obstruktion, kan screenes.
   • Tilstedeværelse af en indlagt tarmstent ved screening.

8. Ukontrolleret eller svær kardiovaskulær sygdom, herunder:

   • Svær eller ustabil kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse II-IV)
   • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis
   • Ustabil angina inden for 1 måned før behandling
   • Ustabil arytmi

9. Historie med eller samtidige maligniteter andre end kolorektalkræft, medmindre i fuld remission i ≥5 år før screening og ikke krævende igangværende behandling, undtagen:

   • Basalcellecarcinom i huden
   • Overfladisk blærecancer
   • Kutant planocellulært carcinom
   • Cervixcarcinoma in situ
   • Lokaliseret prostatakræft
   • Duktal carcinoma in situ efter kurativ kirurgi
   • Ikke-metastatisk prostatakræft eller brystkræft under hormonbehandling

10. Svær infektion inden for 28 dage før første dosis, herunder infektioner, der kræver hospitalsindlæggelse, bakteriemi eller svær lungebetændelse.

    • Aktiv infektion, der kræver terapeutisk intravenøs antibiotika inden for 2 uger før behandling.
    • Profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af urinvejsinfektion) er tilladt.

11. Aktiv hepatitis B-infektion defineret som:

    o Positiv HBsAg OG HBV DNA ≥10.000 kopier/mL (≥2.000 IU/mL).

    Aktiv hepatitis C defineret som:

    o Positiv HCV-antistof OG påviselig HCV RNA.

12. Aktiv lungetuberkulose inden for 1 år før inddeling, eller historie med aktiv tuberkulose >1 år før uden passende standardbehandling.
13. Kendt immundefekt, herunder HIV-positivitet, medfødt eller erhvervet immundefektlidelser, eller historie med organtransplantation.
14. Aktiv autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, myasthenia gravis, eller behov for langvarig systemisk immunosuppressiv behandling.
15. Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere, der ikke kan ophøres ≥7 dage før første dosis (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital).

16. Aktiv svær oral slimhindesygdom eller tilbagevendende mundsår.

    o Historie med ≥grad 2 stomatitis, der ikke er vendt tilbage til CTCAE grad ≤1.

17. Aktiv dermatologisk lidelse (f.eks. psoriasis, svær eksem, kronisk kløe) eller tidligere ≥grad 2 lægemiddelrelaterede hudreaktioner, der ikke er fuldt ud helbredt.

18. Tidligere behandling med everolimus og:

    • Udvikling af ≥grad 3 lægemiddelrelateret toksicitet, ELLER
    • Afbrydelse på grund af resistens eller mangel på effekt.
19. Kendt overfølsomhed over for everolimus eller nogen af dets metabolitter.
20. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der planlægger graviditet i studieperioden.
21. Ukontrolleret psykisk sygdom, kendt alkohol- eller stofmisbrug, fængsling eller andre forhold, der kan forstyrre studieoverholdelse.
22. Enhver anden tilstand, der efter undersøgerens skøn kan øge studierisiko, forstyrre studieresultater eller gøre deltageren uegnet.
23. Manglende evne til at forstå studieforhold og -mål eller nægtelse af at underskrive informeret samtykke.