Everolimus em Cancro Colorretal Metastático com Deficiência de CDK12 (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Critérios de Inclusão:

1. Capacidade de compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pela comissão de ética e disponibilidade para cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
2. Idade entre 18 e 80 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado; sexo masculino ou feminino.
3. Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida estimada ≥12 semanas.
5. Deficiência de CDK12 confirmada por imuno-histoquímica (IHQ).

6. Cancro colorretal metastático confirmado histologicamente com progressão da doença documentada após terapias sistêmicas antitumorais padrão anteriores, incluindo, mas não se limitando a, oxaliplatina, fluoropirimidina e irinotecano.

   o Doentes com tumores com deficiência de reparação de erros de emparelhamento (dMMR) ou instabilidade de microssatélites alta (MSI-H) devem ter tido progressão da doença após terapia anti-PD-1/PD-L1.

7. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a RECIST versão 1.1, definida como:

   • Lesões não nodais ≥10 mm no maior diâmetro por tomografia computadorizada (espessura do corte ≤5 mm);
   • Gânglios linfáticos malignos com eixo curto ≥15 mm por tomografia computadorizada (espessura do corte ≤5 mm recomendada).

8. Função orgânica adequada cumprindo todos os seguintes critérios:

   Hematológica (sem suporte de fatores de crescimento ou transfusão nos 7 dias anteriores ao teste):

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L
   • Contagem de plaquetas ≥75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina ≥90 g/L

   Bioquímica:

   • Bilirrubina total ≤1,5 × limite superior do normal (LSN)
   • AST e ALT ≤2,5 × LSN
   • Creatinina sérica ≤1,5 × LSN ou depuração da creatinina ≥50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault)

   Coagulação:

   • Razão normalizada internacional (RNI) ≤1,5
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT ou PTT) ≤1,5 × LSN

9. Ausência de condições de alto risco, incluindo:

   • Eventos cardiovasculares ativos ou maiores nos últimos 6 meses (ex., enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca grave, acidente vascular cerebral);
   • Disfunção pulmonar grave que requeira oxigenoterapia de longo prazo ou doença pulmonar intersticial/fibrose pulmonar;
   • Infeção ativa não controlada (incluindo VHB, VHC, VIH ou tuberculose não controlados);
   • Outras neoplasias malignas ativas nos últimos 5 anos, exceto as tratadas com terapia local curativa.

10. Para participantes com potencial de engravidar:

    • Devem concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e por 120 dias após a conclusão;
    • Teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à inscrição;
    • Não estar a amamentar.

Critérios de Exclusão:

Participantes que cumpram qualquer dos seguintes critérios serão excluídos:

1. Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas. Doentes com histórico de metástases leptomeníngeas ou doença leptomeníngea atual.

2. Receção de terapia antitumoral sistémica nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.

   • Para terapia-alvo com moléculas pequenas anterior: o intervalo entre o fim da terapia anterior e a primeira dose do estudo deve ser ≥5 meias-vidas do fármaco ou ≥7 dias, o que for maior.
   • Para medicamentos antitumorais tradicionais chineses anteriores: é necessário um período de washout ≥2 semanas.
3. Radioterapia paliativa para lesões não-alvo, implantação de sementes radioativas, ablação por radiofrequência ou terapia local semelhante nos 28 dias anteriores à primeira dose do estudo.

4. Toxicidades ou complicações de terapias anteriores que não tenham recuperado para grau NCI-CTCAE ≤1 ou para níveis especificados nos critérios de elegibilidade.

   o Doentes com toxicidades estáveis de grau ≤2 podem ser inscritos a critério do investigador se não houver risco de segurança (ex., diabetes tipo 1 relacionada com inibidores de checkpoint imunológico ou hipotiroidismo controlado com terapia de reposição hormonal).

5. Nos 28 dias anteriores à primeira dose do estudo: incapacidade de engolir medicação oral, diarreia crónica, gastroenterite ativa, perfuração gastrointestinal, ressecção gastrointestinal major anterior, colite ou outras condições que possam prejudicar a administração ou absorção do fármaco.

6. Ascite clinicamente sintomática moderada ou grave que requeira paracentese terapêutica ou drenagem nas 2 semanas anteriores ao tratamento do estudo.

   • Ascite pequena assintomática detetada por imagem é permitida.
   • Derrame pleural ou pericárdico não controlado ou moderado a grande.

7. Evidência de obstrução intestinal ou sinais/sintomas de obstrução no baseline.

   • Doentes que realizaram cirurgia com resolução completa da obstrução podem ser rastreados.
   • Presença de stent intestinal permanente no rastreio.

8. Doença cardiovascular não controlada ou grave, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca congestiva grave ou instável (classe NYHA II-IV)
   • Enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose
   • Angina instável no mês anterior ao tratamento
   • Arritmia instável

9. Histórico de ou neoplasias malignas concomitantes além do cancro colorretal, a menos que em remissão completa por ≥5 anos antes do rastreio e não necessitando de terapia contínua, exceto:

   • Carcinoma basocelular da pele
   • Cancro superficial da bexiga
   • Carcinoma de células escamosas cutâneo
   • Carcinoma cervical in situ
   • Cancro da próstata localizado
   • Carcinoma ductal in situ após cirurgia curativa
   • Cancro da próstata ou da mama não metastático em terapia hormonal

10. Infeção grave nos 28 dias anteriores à primeira dose, incluindo infeções que requeiram hospitalização, bacteriemia ou pneumonia grave.

    • Infeção ativa que requeira antibióticos intravenosos terapêuticos nas 2 semanas anteriores ao tratamento.
    • Antibióticos profiláticos (ex., para prevenção de infeções do trato urinário) são permitidos.

11. Hepatite B ativa definida como:

    o HBsAg positivo E DNA do VHB ≥10.000 cópias/mL (≥2.000 UI/mL).

    Hepatite C ativa definida como:

    o Anticorpo do VHC positivo E RNA do VHC detetável.

12. Tuberculose pulmonar ativa no ano anterior à inscrição, ou histórico de tuberculose ativa >1 ano antes sem tratamento padrão adequado.
13. Imunodeficiência conhecida, incluindo positividade para VIH, distúrbios de imunodeficiência congénitos ou adquiridos, ou histórico de transplante de órgãos.
14. Doença autoimune ativa, incluindo, mas não se limitando a, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, miastenia gravis, ou necessidade de terapia imunossupressora sistémica de longo prazo.
15. Uso concomitante de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 que não possam ser descontinuados ≥7 dias antes da primeira dose (ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital).

16. Doença oral grave ativa ou ulceração oral recorrente.

    o Histórico de estomatite de grau ≥2 que não tenha recuperado para grau CTCAE ≤1.

17. Distúrbios dermatológicos ativos (ex., psoríase, eczema grave, prurido crónico) ou reações cutâneas relacionadas com fármacos anteriores de grau ≥2 não totalmente resolvidas.

18. Tratamento anterior com everolimus e:

    • Desenvolvimento de toxicidade relacionada com fármacos de grau ≥3, OU
    • Descontinuação devido a resistência ou falta de eficácia.
19. Hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou a qualquer dos seus metabolitos.
20. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres que planeiem engravidar durante o período do estudo.
21. Doença psiquiátrica não controlada, abuso conhecido de álcool ou drogas, encarceramento ou outras condições que possam interferir com a conformidade do estudo.
22. Qualquer outra condição que, a critério do investigador, possa aumentar o risco do estudo, interferir com os resultados do estudo ou tornar o participante inadequado.
23. Incapacidade de compreender as condições e objetivos do estudo ou recusa em assinar o consentimento informado.