Everolimus bij CDK12-Deficiënte Metastatische Colorectale Kanker (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Inclusiecriteria:

1. Vermogen om een door de ethische commissie goedgekeurde geïnformeerde toestemmingsverklaring te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen en bereidheid om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studieprocedures.
2. Leeftijd 18 tot 80 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming; mannelijk of vrouwelijk.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1.
4. Geschatte levensverwachting ≥12 weken.
5. CDK12-deficiëntie bevestigd door immunohistochemie (IHC).

6. Histologisch bevestigd gemetastaseerd colorectaal carcinoom met gedocumenteerde ziekteprogressie na eerdere standaard systemische antitumortherapieën, waaronder maar niet beperkt tot oxaliplatin, fluoropyrimidine en irinotecan.

   o Patiënten met deficient mismatch repair (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) tumoren moeten ziekteprogressie hebben doorgemaakt na anti-PD-1/PD-L1-therapie.

7. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST versie 1.1, gedefinieerd als:

   • Niet-nodale laesies ≥10 mm in langste diameter door CT-scan (snijdikte ≤5 mm);
   • Kwaadaardige lymfeklieren met korte as ≥15 mm door CT-scan (snijdikte ≤5 mm aanbevolen).

8. Voldoende orgaanfunctie die aan alle volgende criteria voldoet:

   Hematologisch (zonder groeifactorondersteuning of transfusie binnen 7 dagen voorafgaand aan de test):

   • Absolute neutrofielentelling ≥1,5 × 10⁹/L
   • Bloedplaatjestelling ≥75 × 10⁹/L
   • Hemoglobine ≥90 g/L

   Biochemisch:

   • Totaal bilirubine ≤1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
   • AST en ALT ≤2,5 × ULN
   • Serumcreatinine ≤1,5 × ULN of creatinineklaring ≥50 mL/min (berekend met Cockcroft-Gault-formule)

   Stolling:

   • International normalized ratio (INR) ≤1,5
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT of PTT) ≤1,5 × ULN

9. Afwezigheid van hoogrisicocondities, waaronder:

   • Actieve of ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen binnen 6 maanden (bijv. myocardinfarct, ernstig hartfalen, beroerte);
   • Ernstige longdisfunctie die langdurige zuurstoftherapie vereist of interstitiële longziekte/pulmonale fibrose;
   • Actieve ongecontroleerde infectie (waaronder ongecontroleerde HBV, HCV, HIV of tuberculose);
   • Andere actieve maligniteiten binnen 5 jaar, behalve die behandeld met curatieve lokale therapie.

10. Voor deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel:

    • Moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende 120 dagen na voltooiing;
    • Negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving;
    • Niet borstvoeding gevend.

Exclusiecriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten:

1. Onbehandelde of actieve centrale zenuwstelsel (CZS)-metastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van leptomeningeale metastasen of huidige leptomeningeale ziekte.

2. Ontvangst van systemische antitumortherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

   • Voor eerdere small-molecule doelgerichte therapie: het interval tussen het einde van de eerdere therapie en de eerste studiedosis moet ≥5 halfwaardetijden van het geneesmiddel of ≥7 dagen zijn, afhankelijk van wat langer is.
   • Voor eerdere traditionele Chinese antitumorgeneesmiddelen: ≥2 weken uitspoelperiode vereist.
3. Palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies, radioactieve zaadimplantatie, radiofrequente ablatie of vergelijkbare lokale therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis.

4. Toxiciteiten of complicaties van eerdere therapieën die niet zijn hersteld tot NCI-CTCAE graad ≤1 of tot de gespecificeerde geschiktheidsniveaus.

   o Patiënten met stabiele toxiciteiten van graad ≤2 kunnen naar het oordeel van de onderzoeker worden ingeschreven als er geen veiligheidsrisico bestaat (bijv. immuuncheckpointremmer-gerelateerde type 1 diabetes of hypothyreoïdie gecontroleerd met hormoonvervangende therapie).

5. Binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis: onvermogen om orale medicatie in te slikken, chronische diarree, actieve gastro-enteritis, gastro-intestinale perforatie, eerdere grote gastro-intestinale resectie, colitis of andere aandoeningen die geneesmiddeltoediening of -absorptie kunnen belemmeren.

6. Klinisch symptomatische matige of ernstige ascites die therapeutische paracentese of drainage vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.

   • Kleine asymptomatische ascites gedetecteerd door beeldvorming is toegestaan.
   • Ongecontroleerd of matig-tot-groot pleuravocht of pericardvocht.

7. Bewijs van darmobstructie of tekenen/symptomen van obstructie bij baseline.

   • Patiënten die een operatie ondergingen met volledige oplossing van de obstructie kunnen worden gescreend.
   • Aanwezigheid van een inwendige darmstent tijdens screening.

8. Ongecontroleerde of ernstige cardiovasculaire ziekte, waaronder:

   • Ernstig of instabiel congestief hartfalen (NYHA klasse II-IV)
   • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
   • Instabiele angina binnen 1 maand voorafgaand aan de behandeling
   • Instabiele aritmie

9. Voorgeschiedenis van of gelijktijdige maligniteiten anders dan colorectaal carcinoom, tenzij in volledige remissie voor ≥5 jaar voorafgaand aan screening en geen voortdurende therapie vereist, behalve:

   • Basale celcarcinoom van de huid
   • Oppervlakkige blaaskanker
   • Cutaan plaveiselcelcarcinoom
   • Carcinoma in situ van de baarmoederhals
   • Gelokaliseerde prostaatkanker
   • Ductaal carcinoma in situ na curatieve chirurgie
   • Niet-gemetastaseerde prostaat- of borstkanker die hormoontherapie ondergaat

10. Ernstige infectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, waaronder infecties die ziekenhuisopname vereisen, bacteriëmie of ernstige pneumonie.

    • Actieve infectie die therapeutische intraveneuze antibiotica vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling.
    • Profylactische antibiotica (bijv. voor preventie van urineweginfecties) zijn toegestaan.

11. Actieve hepatitis B-infectie gedefinieerd als:

    o Positieve HBsAg EN HBV DNA ≥10.000 kopieën/mL (≥2.000 IE/mL).

    Actieve hepatitis C gedefinieerd als:

    o Positieve HCV-antilichaam EN detecteerbaar HCV RNA.

12. Actieve longtuberculose binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving, of voorgeschiedenis van actieve tuberculose >1 jaar voorafgaand zonder passende standaardbehandeling.
13. Bekende immunodeficiëntie, waaronder HIV-positiviteit, aangeboren of verworven immunodeficiëntiestoornissen, of voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
14. Actieve auto-immuunziekte, waaronder maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, myasthenia gravis, of behoefte aan langdurige systemische immunosuppressieve therapie.
15. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers of -induceerders die niet kunnen worden gestaakt ≥7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital).

16. Actieve ernstige orale mucosale ziekte of recidiverende orale ulceratie.

    o Voorgeschiedenis van ≥graad 2 stomatitis die niet is hersteld tot CTCAE graad ≤1.

17. Actieve dermatologische aandoeningen (bijv. psoriasis, ernstig eczeem, chronische pruritus) of eerdere ≥graad 2 geneesmiddelgerelateerde huidreacties die niet volledig zijn opgelost.

18. Eerdere behandeling met everolimus en:

    • Ontwikkeling van ≥graad 3 geneesmiddelgerelateerde toxiciteit, OF
    • Stopzetting vanwege resistentie of gebrek aan werkzaamheid.
19. Bekende overgevoeligheid voor everolimus of een van zijn metabolieten.
20. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, of vrouwen die zwangerschap plannen tijdens de studieperiode.
21. Ongecontroleerde psychiatrische ziekte, bekend alcohol- of drugsgebruik, detentie, of andere omstandigheden die de studienaleving kunnen verstoren.
22. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het studierisico kan verhogen, de studieresultaten kan verstoren of de deelnemer ongeschikt kan maken.
23. Onvermogen om de studiecondities en -doelstellingen te begrijpen of weigering om geïnformeerde toestemming te ondertekenen.