Everolimus dans le cancer colorectal métastatique déficient en CDK12 (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Critères d'inclusion :

1. Capacité à comprendre et à signer volontairement un formulaire de consentement éclairé approuvé par un comité d'éthique et volonté de se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de l'étude.
2. Âge de 18 à 80 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé ; homme ou femme.
3. État de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie estimée ≥ 12 semaines.
5. Déficit en CDK12 confirmé par immunohistochimie (IHC).

6. Cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement avec une progression documentée après des thérapies antitumorales systémiques standard antérieures, y compris, mais sans s'y limiter, l'oxaliplatine, les fluoropyrimidines et l'irinotécan.

   o Les patients présentant des tumeurs avec réparation des mésappariements déficiente (dMMR) ou une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) doivent avoir connu une progression après une thérapie anti-PD-1/PD-L1.

7. Au moins une lésion mesurable selon RECIST version 1.1, définie comme :

   • Lésions non ganglionnaires ≥ 10 mm de plus grand diamètre par scanner (épaisseur de coupe ≤ 5 mm) ;
   • Ganglions lymphatiques malins avec un petit axe ≥ 15 mm par scanner (épaisseur de coupe ≤ 5 mm recommandée).

8. Fonction organique adéquate répondant à tous les critères suivants :

   Hématologique (sans soutien par facteurs de croissance ou transfusion dans les 7 jours précédant le test) :

   • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hémoglobine ≥ 90 g/L

   Biochimique :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
   • AST et ALT ≤ 2,5 × LSN
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée avec la formule de Cockcroft-Gault)

   Coagulation :

   • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5
   • Temps de céphaline activé (TCA ou PTT) ≤ 1,5 × LSN

9. Absence de conditions à haut risque, y compris :

   • Événements cardiovasculaires actifs ou majeurs dans les 6 mois (par exemple, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque sévère, accident vasculaire cérébral) ;
   • Dysfonction pulmonaire sévère nécessitant une oxygénothérapie à long terme ou une maladie pulmonaire interstitielle/fibrose pulmonaire ;
   • Infection active non contrôlée (y compris VHB, VHC, VIH ou tuberculose non contrôlés) ;
   • Autres tumeurs malignes actives dans les 5 ans, à l'exception de celles traitées par une thérapie locale curative.

10. Pour les participants en âge de procréer :

    • Doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 120 jours après son achèvement ;
    • Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion ;
    • Ne pas allaiter.

Critères d'exclusion :

Les participants répondant à l'un des critères suivants seront exclus :

1. Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ou actives. Patients ayant des antécédents de métastases leptoméningées ou une maladie leptoméningée actuelle.

2. Réception d'une thérapie antitumorale systémique dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.

   • Pour une thérapie ciblée par petites molécules antérieure : l'intervalle entre la fin de la thérapie antérieure et la première dose de l'étude doit être ≥ 5 demi-vies du médicament ou ≥ 7 jours, selon la plus longue durée.
   • Pour les médicaments antitumoraux traditionnels chinois antérieurs : une période d'élimination ≥ 2 semaines est requise.
3. Radiothérapie palliative sur des lésions non cibles, implantation de graines radioactives, ablation par radiofréquence ou thérapie locale similaire dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude.

4. Toxicités ou complications des thérapies antérieures qui ne se sont pas résolues jusqu'au grade NCI-CTCAE ≤ 1 ou aux niveaux spécifiés pour l'éligibilité.

   o Les patients présentant des toxicités stables de grade ≤ 2 peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur s'il n'existe aucun risque pour la sécurité (par exemple, diabète de type 1 lié aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou hypothyroïdie contrôlée par un traitement hormonal substitutif).

5. Dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude : incapacité à avaler des médicaments par voie orale, diarrhée chronique, gastro-entérite active, perforation gastro-intestinale, résection gastro-intestinale majeure antérieure, colite ou autres conditions pouvant altérer l'administration ou l'absorption du médicament.

6. Ascite modérée ou sévère symptomatique sur le plan clinique nécessitant une paracentèse thérapeutique ou un drainage dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude.

   • Une petite ascite asymptomatique détectée par imagerie est autorisée.
   • Épanchement pleural ou péricardique non contrôlé ou modéré à important.

7. Signes d'obstruction intestinale ou symptômes/signes d'obstruction au départ.

   • Les patients ayant subi une chirurgie avec résolution complète de l'obstruction peuvent être évalués.
   • Présence d'une endoprothèse intestinale en place lors du dépistage.

8. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou sévère, y compris :

   • Insuffisance cardiaque congestive sévère ou instable (classe NYHA II-IV)
   • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose
   • Angine instable dans le mois précédant le traitement
   • Arythmie instable

9. Antécédents ou tumeurs malignes concomitantes autres que le cancer colorectal, sauf si en rémission complète depuis ≥ 5 ans avant le dépistage et ne nécessitant pas de traitement continu, à l'exception de :

   • Carcinome basocellulaire de la peau
   • Cancer superficiel de la vessie
   • Carcinome épidermoïde cutané
   • Carcinome in situ du col de l'utérus
   • Cancer de la prostate localisé
   • Carcinome canalaire in situ après chirurgie curative
   • Cancer de la prostate ou du sein non métastatique recevant une hormonothérapie

10. Infection sévère dans les 28 jours précédant la première dose, y compris les infections nécessitant une hospitalisation, une bactériémie ou une pneumonie sévère.

    • Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux thérapeutiques dans les 2 semaines précédant le traitement.
    • Les antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention des infections urinaires) sont autorisés.

11. Infection active par l'hépatite B définie comme :

    o AgHBs positif ET ADN du VHB ≥ 10 000 copies/mL (≥ 2 000 UI/mL).

    Hépatite C active définie comme :

    o Anticorps anti-VHC positif ET ARN du VHC détectable.

12. Tuberculose pulmonaire active dans l'année précédant l'inclusion, ou antécédents de tuberculose active > 1 an auparavant sans traitement standard approprié.
13. Immunodéficience connue, y compris séropositivité pour le VIH, troubles immunodéficitaires congénitaux ou acquis, ou antécédents de transplantation d'organe.
14. Maladie auto-immune active, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la myasthénie grave, ou nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique à long terme.
15. Utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être arrêtés ≥ 7 jours avant la première dose (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital).

16. Maladie sévère active de la muqueuse buccale ou ulcération buccale récurrente.

    o Antécédents de stomatite de grade ≥ 2 qui ne s'est pas résolue jusqu'au grade CTCAE ≤ 1.

17. Troubles dermatologiques actifs (par exemple, psoriasis, eczéma sévère, prurit chronique) ou réactions cutanées médicamenteuses antérieures de grade ≥ 2 non entièrement résolues.

18. Traitement antérieur par évérolimus et :

    • Développement d'une toxicité liée au médicament de grade ≥ 3, OU
    • Arrêt en raison d'une résistance ou d'un manque d'efficacité.
19. Hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à l'un de ses métabolites.
20. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes planifiant une grossesse pendant la période de l'étude.
21. Maladie psychiatrique non contrôlée, abus connu d'alcool ou de drogues, incarcération ou autres conditions pouvant interférer avec la conformité à l'étude.
22. Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, peut augmenter le risque de l'étude, interférer avec les résultats de l'étude ou rendre le participant inadapté.
23. Incapacité à comprendre les conditions et les objectifs de l'étude ou refus de signer le consentement éclairé.