Everolimus en Cáncer Colorrectal Metastásico Deficiente en CDK12 (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por un comité de ética y disposición para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
2. Edad de 18 a 80 años (inclusive) en el momento de firmar el consentimiento informado; hombre o mujer.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Expectativa de vida estimada ≥12 semanas.
5. Deficiencia de CDK12 confirmada por inmunohistoquímica (IHC).

6. Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente con progresión documentada tras terapias antitumorales sistémicas estándar previas, incluyendo pero no limitado a oxaliplatino, fluoropirimidina e irinotecán.

   o Los pacientes con tumores con reparación de errores de apareamiento deficiente (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) deben haber experimentado progresión de la enfermedad tras terapia anti-PD-1/PD-L1.

7. Al menos una lesión medible según RECIST versión 1.1, definida como:

   • Lesiones no ganglionares ≥10 mm en el diámetro mayor mediante tomografía computarizada (TC) (espesor de corte ≤5 mm);
   • Ganglios linfáticos malignos con eje corto ≥15 mm mediante TC (se recomienda espesor de corte ≤5 mm).

8. Función orgánica adecuada que cumpla todos los siguientes criterios:

   Hematológica (sin apoyo de factores de crecimiento o transfusión dentro de los 7 días previos a la prueba):

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L
   • Recuento de plaquetas ≥75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina ≥90 g/L

   Bioquímica:

   • Bilirrubina total ≤1,5 × límite superior normal (LSN)
   • AST y ALT ≤2,5 × LSN
   • Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o depuración de creatinina ≥50 mL/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)

   Coagulación:

   • Razón normalizada internacional (INR) ≤1,5
   • Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT o PTT) ≤1,5 × LSN

9. Ausencia de condiciones de alto riesgo, incluyendo:

   • Eventos cardiovasculares activos o mayores dentro de los 6 meses (p. ej., infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca grave, accidente cerebrovascular);
   • Disfunción pulmonar grave que requiera oxigenoterapia a largo plazo o enfermedad pulmonar intersticial/fibrosis pulmonar;
   • Infección activa no controlada (incluyendo VHB, VHC, VIH o tuberculosis no controlados);
   • Otras neoplasias malignas activas dentro de los 5 años, excepto aquellas tratadas con terapia local curativa.

10. Para participantes con potencial de procreación:

    • Deben aceptar usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 120 días después de su finalización;
    • Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión;
    • No estar en período de lactancia.

Criterios de exclusión:

Se excluirá a los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

1. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o activas. Pacientes con antecedentes de metástasis leptomeníngeas o enfermedad leptomeníngea actual.

2. Recepción de terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

   • Para terapia dirigida previa con moléculas pequeñas: el intervalo entre el final de la terapia previa y la primera dosis del estudio debe ser ≥5 vidas medias del fármaco o ≥7 días, lo que sea mayor.
   • Para medicamentos antitumorales tradicionales chinos previos: se requiere un período de lavado ≥2 semanas.
3. Radioterapia paliativa para lesiones no objetivo, implantación de semillas radiactivas, ablación por radiofrecuencia o terapia local similar dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio.

4. Toxicidades o complicaciones de terapias previas que no se hayan recuperado a grado ≤1 del NCI-CTCAE o a los niveles especificados en los criterios de elegibilidad.

   o Los pacientes con toxicidades estables de grado ≤2 pueden ser incluidos a discreción del investigador si no existe riesgo de seguridad (p. ej., diabetes tipo 1 relacionada con inhibidores de puntos de control inmunitario o hipotiroidismo controlado con terapia de reemplazo hormonal).

5. Dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio: incapacidad para tragar medicación oral, diarrea crónica, gastroenteritis activa, perforación gastrointestinal, resección gastrointestinal mayor previa, colitis u otras condiciones que puedan impedir la administración o absorción del fármaco.

6. Ascitis moderada o grave sintomática clínicamente que requiera paracentesis terapéutica o drenaje dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio.

   • Se permite ascitis pequeña asintomática detectada por imagen.
   • Derrame pleural o pericárdico no controlado o moderado a grande.

7. Evidencia de obstrucción intestinal o signos/síntomas de obstrucción al inicio del estudio.

   • Pueden ser evaluados pacientes que se sometieron a cirugía con resolución completa de la obstrucción.
   • Presencia de un stent intestinal permanente en el momento de la evaluación.

8. Enfermedad cardiovascular no controlada o grave, incluyendo:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva grave o inestable (clase II-IV de la NYHA)
   • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis
   • Angina inestable dentro de 1 mes previo al tratamiento
   • Arritmia inestable

9. Antecedentes o neoplasias malignas concurrentes distintas del cáncer colorrectal, a menos que estén en remisión completa durante ≥5 años previos a la evaluación y no requieran terapia continua, excepto:

   • Carcinoma de células basales de la piel
   • Cáncer de vejiga superficial
   • Carcinoma de células escamosas cutáneo
   • Carcinoma cervical in situ
   • Cáncer de próstata localizado
   • Carcinoma ductal in situ tras cirugía curativa
   • Cáncer de próstata o mama no metastásico que recibe terapia hormonal

10. Infección grave dentro de los 28 días previos a la primera dosis, incluyendo infecciones que requieran hospitalización, bacteriemia o neumonía grave.

    • Infección activa que requiera antibióticos intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.
    • Se permiten antibióticos profilácticos (p. ej., para prevención de infecciones del tracto urinario).

11. Infección activa por hepatitis B definida como:

    o HBsAg positivo Y ADN del VHB ≥10.000 copias/mL (≥2.000 UI/mL).

    Hepatitis C activa definida como:

    o Anticuerpo contra el VHC positivo Y ARN del VHC detectable.

12. Tuberculosis pulmonar activa dentro de 1 año previo a la inclusión, o antecedentes de tuberculosis activa >1 año antes sin tratamiento estándar apropiado.
13. Inmunodeficiencia conocida, incluyendo positividad para VIH, trastornos de inmunodeficiencia congénitos o adquiridos, o antecedentes de trasplante de órganos.
14. Enfermedad autoinmune activa, incluyendo pero no limitado a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, miastenia gravis, o necesidad de terapia inmunosupresora sistémica a largo plazo.
15. Uso concomitante de inhibidores o inductores fuertes del CYP3A4 que no puedan suspenderse ≥7 días antes de la primera dosis (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital).

16. Enfermedad grave de la mucosa oral activa o ulceración oral recurrente.

    o Antecedentes de estomatitis de grado ≥2 que no se haya recuperado a grado ≤1 del CTCAE.

17. Trastornos dermatológicos activos (p. ej., psoriasis, eczema grave, prurito crónico) o reacciones cutáneas previas relacionadas con fármacos de grado ≥2 no resueltas completamente.

18. Tratamiento previo con everólimus y:

    • Desarrollo de toxicidad relacionada con fármacos de grado ≥3, O
    • Interrupción debido a resistencia o falta de eficacia.
19. Hipersensibilidad conocida al everólimus o cualquiera de sus metabolitos.
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planeen embarazo durante el período del estudio.
21. Enfermedad psiquiátrica no controlada, abuso conocido de alcohol o drogas, encarcelamiento u otras condiciones que puedan interferir con el cumplimiento del estudio.
22. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo del estudio, interferir con los resultados del estudio o hacer que el participante no sea adecuado.
23. Incapacidad para comprender las condiciones y objetivos del estudio o negativa a firmar el consentimiento informado.