Ewerolimus w przerzutowym raku jelita grubego z niedoborem CDK12 (EVER-RECODE) (EVER-RECODE)

Kryteria włączenia:

1. Zdolność do zrozumienia i dobrowolnego podpisania formularza świadomej zgody zatwierdzonego przez komisję bioetyczną oraz gotowość do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
2. Wiek od 18 do 80 lat (włącznie) w momencie podpisywania świadomej zgody; płeć męska lub żeńska.
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Szacowana długość życia ≥12 tygodni.
5. Niedobór CDK12 potwierdzony immunohistochemicznie (IHC).

6. Histologicznie potwierdzony przerzutowy rak jelita grubego z udokumentowanym postępem choroby po wcześniejszych standardowych ogólnoustrojowych terapiach przeciwnowotworowych, w tym, ale nie ograniczając się do, oksaliplatyny, fluoropirymidyny i irynotekanu.

   o Pacjenci z niedoborem naprawy niezgodności (dMMR) lub guzami o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) musieli doświadczyć postępu choroby po terapii anty-PD-1/PD-L1.

7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST wersja 1.1, zdefiniowana jako:

   • Zmiany niebędące węzłami chłonnymi o najdłuższej średnicy ≥10 mm w badaniu TK (grubość skanu ≤5 mm);
   • Złośliwe węzły chłonne z krótką osią ≥15 mm w badaniu TK (zalecana grubość skanu ≤5 mm).

8. Prawidłowa funkcja narządów spełniająca wszystkie poniższe kryteria:

   Hematologiczne (bez wsparcia czynnikami wzrostu lub transfuzji w ciągu 7 dni przed badaniem):

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 10⁹/L
   • Liczba płytek krwi ≥75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina ≥90 g/L

   Biochemiczne:

   • Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (ULN)
   • AspAT i AlAT ≤2,5 × ULN
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥50 mL/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)

   Krzepnięcie:

   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5
   • Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT lub PTT) ≤1,5 × ULN

9. Brak stanów wysokiego ryzyka, w tym:

   • Aktywne lub poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy (np. zawał mięśnia sercowego, ciężka niewydolność serca, udar);
   • Cieżka dysfunkcja płuc wymagająca długotrwałej tlenoterapii lub śródmiąższowa choroba płuc/zwłóknienie płuc;
   • Aktywna, niekontrolowana infekcja (w tym niekontrolowane HBV, HCV, HIV lub gruźlica);
   • Inne aktywne nowotwory w ciągu 5 lat, z wyjątkiem tych leczonych radykalną terapią miejscową.

10. Dla uczestników w wieku rozrodczym:

    • Muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 120 dni po jego zakończeniu;
    • Ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed rekrutacją;
    • Nie karmią piersią.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni:

1. Nieleczone lub aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z wywiadem przerzutów opon miękkich lub obecną chorobą opon miękkich.

2. Otrzymanie ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

   • Dla wcześniejszej celowanej terapii małocząsteczkowej: odstęp między zakończeniem poprzedniej terapii a pierwszą dawką badawczą musi wynosić ≥5 okresów półtrwania leku lub ≥7 dni, w zależności od tego, co jest dłuższe.
   • Dla wcześniejszych tradycyjnych chińskich leków przeciwnowotworowych: wymagany jest okres wypłukania ≥2 tygodni.
3. Radioterapia paliatywna zmian innych niż docelowe, implantacja nasion radioaktywnych, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub podobna terapia miejscowa w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badawczą.

4. Toksyczności lub powikłania po wcześniejszych terapiach, które nie ustąpiły do stopnia ≤1 według NCI-CTCAE lub do poziomów określonych w kryteriach kwalifikacji.

   o Pacjenci ze stabilną toksycznością stopnia ≤2 mogą być włączeni według uznania badacza, jeśli nie istnieje ryzyko bezpieczeństwa (np. cukrzyca typu 1 związana z inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych lub niedoczynność tarczycy kontrolowana terapią zastępczą hormonami).

5. W ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badawczą: niemożność połykania leków doustnych, przewlekła biegunka, aktywne zapalenie żołądka i jelit, perforacja przewodu pokarmowego, wcześniejsza duża resekcja przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego lub inne stany, które mogą utrudniać podanie lub wchłanianie leku.

6. Objawowy klinicznie umiarkowany lub ciężki wodobrzusze wymagające terapeutycznej paracentezy lub drenażu w ciągu 2 tygodni przed leczeniem badawczym.

   • Dopuszczalne jest małe, bezobjawowe wodobrzusze wykryte w obrazowaniu.
   • Niekontrolowany lub umiarkowany do dużego wysięk opłucnowy lub osierdziowy.

7. Dowody na niedrożność jelit lub objawy/oznaki niedrożności w punkcie wyjściowym.

   • Pacjenci, którzy przeszli operację z całkowitym ustąpieniem niedrożności, mogą być poddani badaniu przesiewowemu.
   • Obecność stałego stentu jelitowego podczas badania przesiewowego.

8. Niekontrolowana lub ciężka choroba sercowo-naczyniowa, w tym:

   • Ciężka lub niestabilna zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV według NYHA)
   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką
   • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 1 miesiąca przed leczeniem
   • Niestabilna arytmia

9. Wywiad lub współistniejące nowotwory inne niż rak jelita grubego, chyba że w całkowitej remisji przez ≥5 lat przed badaniem przesiewowym i nie wymagające ciągłej terapii, z wyjątkiem:

   • Podstawnokomórkowego raka skóry
   • Powierzchownego raka pęcherza moczowego
   • Płaskonabłonkowego raka skóry
   • Raka in situ szyjki macicy
   • Miejscowego raka prostaty
   • Raka przewodowego in situ po radykalnej operacji
   • Niemetastycznego raka prostaty lub piersi otrzymującego terapię hormonalną

10. Ciężka infekcja w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką, w tym infekcje wymagające hospitalizacji, bakteriemia lub ciężkie zapalenie płuc.

    • Aktywna infekcja wymagająca terapeutycznych antybiotyków dożylnych w ciągu 2 tygodni przed leczeniem.
    • Dopuszczalne są antybiotyki profilaktyczne (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych).

11. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B zdefiniowane jako:

    o Dodatni HBsAg ORAZ DNA HBV ≥10 000 kopii/mL (≥2 000 IU/mL).

    Aktywne zapalenie wątroby typu C zdefiniowane jako:

    o Dodatnie przeciwciała przeciwko HCV ORAZ wykrywalny RNA HCV.

12. Aktywna gruźlica płuc w ciągu 1 roku przed rekrutacją lub wywiad aktywnej gruźlicy >1 rok wcześniej bez odpowiedniego standardowego leczenia.
13. Znany niedobór odporności, w tym dodatni wynik na HIV, wrodzone lub nabyte zaburzenia odporności lub wywiad przeszczepu narządu.
14. Aktywna choroba autoimmunologiczna, w tym, ale nie ograniczając się do, tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnej choroby jelit, miastenii gravis lub konieczność długotrwałej ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej.
15. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4, których nie można odstawić ≥7 dni przed pierwszą dawką (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital).

16. Aktywna ciężka choroba błony śluzowej jamy ustnej lub nawracające owrzodzenie jamy ustnej.

    o Wywiad zapalenia błony śluzowej jamy ustnej stopnia ≥2, które nie ustąpiło do stopnia ≤1 według CTCAE.

17. Aktywne zaburzenia dermatologiczne (np. łuszczyca, ciężki wyprysk, przewlekły świąd) lub wcześniejsze reakcje skórne związane z lekiem stopnia ≥2 nie w pełni ustąpione.

18. Wcześniejsze leczenie ewerolimusem i:

    • Wystąpienie toksyczności związanej z lekiem stopnia ≥3, LUB
    • Przerwanie leczenia z powodu oporności lub braku skuteczności.
19. Znana nadwrażliwość na ewerolimus lub którykolwiek z jego metabolitów.
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety planujące ciążę w okresie badania.
21. Niekontrolowana choroba psychiczna, znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków, uwięzienie lub inne stany, które mogą zakłócać przestrzeganie zasad badania.
22. Jakikolwiek inny stan, który według oceny badacza może zwiększać ryzyko badania, zakłócać wyniki badania lub sprawiać, że uczestnik jest nieodpowiedni.
23. Niemożność zrozumienia warunków i celów badania lub odmowa podpisania świadomej zgody.