GAVEL：急性骨髄性白血病におけるアザシチジン、ベネトクラックス、およびエガネリスブ（PI3Kガンマ阻害剤）を用いた臨床試験 (GAVEL)

選択基準:

• 被験者は、以下の疾患カテゴリーのいずれかに該当する組織学的に確認されたAMLを有している必要があります:

  • グループA: 再発または難治性: 再発または難治性AML、または再発/難治性AMLを有する被験者は、承認された標的療法を推奨されていない場合、以下の基準のいずれかを満たす必要があります: (1) 形態学的再発（芽球5%以上）、または (2) 強力化学療法（シタラビンおよびアントラサイクリン系強力レジメン少なくとも1サイクル）または少なくとも2サイクルのHMA/ベネトクラックス系療法（CR/CRh/CRiなし）に難治性。 AML治療の前治療回数に制限はありません。 または
  • （拡張コホートのみ）グループB: ELN 2022不良リスク疾患を有する未治療AML: 新規診断または未治療のAMLを有する被験者は、Ferrara基準（年齢≥75歳または併存疾患の存在）に基づき強力化学療法の不適格である必要があります。
• 骨髄浸潤AMLの証拠。
• 年齢18〜90歳。 18歳未満の参加者におけるエガネリシブの使用に関する投与量または有害事象データは現在利用できないため、小児は本研究から除外されますが、将来の小児試験には適格となります。
• Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤ 3（18〜74歳の場合）またはECOG 0-2（≥75歳の場合）。

• 被験者は、以下のように定義される臓器および骨髄機能を満たす必要があります:

  • 総血清ビリルビン ≤ 1.5 × 施設上限正常値（ULN）、または

    Gilbert病の場合は ≤ 3 × ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 施設ULN
  • クレアチニンクリアランス（CrCl） ≥ 30 L/分（Cockcroft-Gault式）
• 治療済みで無症状かつ管理されているCNS白血病の既往歴のある被験者は適格です。 無症状の場合、スクリーニングにCNS評価は不要です。
• 自然経過または治療が研究レジメンの安全性または有効性評価に干渉する可能性がない、既往または同時性悪性腫瘍（MDS、MPN、MDS/MPN、またはAML以外）を有する被験者は、本試験に適格です。 化学療法または免疫療法の最終投与から少なくとも12ヶ月経過している必要があります（緩和放射線療法または支持療法またはホルモン療法には期間要件なし）。 同時性悪性腫瘍は、非活動性または治療を必要としないと判断される必要があります。
• 男性被験者および妊娠可能な女性被験者は、以下に同意する必要があります: エガネリシブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 この理由および本試験で使用される他の治療薬が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモン法またはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意する必要があります。 被験者またはそのパートナーが本研究に参加中に妊娠した場合または妊娠の疑いがある場合は、担当医師に直ちに通知する必要があります。 エガネリシブ単独使用の場合、最終投与後の避妊期間は、妊娠可能な男性および女性ともに3ヶ月であるべきです。 エガネリシブをアザシチジン＋ベネトクラックスと併用する場合、アザシチジンのUSPIに従い、生殖可能年齢の女性はアザシチジン治療中および最終投与後6ヶ月間有効な避妊法を使用すべきであり、生殖可能年齢の女性パートナーを持つ男性はアザシチジン治療中および最終投与後3ヶ月間有効な避妊法を使用すべきです。 妊娠可能な女性は、エガネリシブ初回投与7日前以内に測定された血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陰性を確認し、研究中の継続的妊娠検査に同意する必要があります。
• 研究期間中およびエガネリシブ最終投与後30日間、適切な日焼け対策（例: 日焼け止めまたは日焼け防止衣類の使用、日光および人工紫外線[UV]曝露の制限）を実施する意思。
• プロトコルで要求される骨髄生検に同意すること。
• 文書によるインフォームドコンセントを理解し、署名する能力。

除外基準:

• 研究治療開始14日前より以前の全身性抗癌療法は許可されます。 ホルモン療法は、Sponsor-Investigatorが承認した場合に許可される場合があります。
• 研究治療開始28日前以内の大手術。
• 研究治療開始100日前以内の同種幹細胞移植。
• 同種幹細胞移植後の活動性移植片対宿主病（GVHD）または全身性ステロイド投与を要する慢性GVHD。 管理されたGVHDに対する局所療法は許可されます。
• ステロイドまたはカルシニューリン阻害薬などの全身性免疫抑制療法を受けている。
• 脱毛症を除き、以前の抗癌療法による有害事象から回復していない参加者。
• この状態に対して他の研究用AML治療薬を受けている参加者。
• 研究治療初回投与前の白血球数 > 25×10⁹/L。
• エガネリシブ、ベネトクラックス、またはアザシチジンと類似の化学的または生物学的組成を有する化合物に対するアレルギー反応の既往。

• 研究薬初回投与14日前から研究期間中、以下の薬剤または物質を使用している参加者:

  • CYP2C8およびCYP3A4の中程度または強力な阻害薬または誘導薬（グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、セビリアオレンジ、セントジョーンズワート、ハーブサプリメントを含む）、ただし、CYP3Aの中程度または強力な阻害薬である抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬は除く（臨床上許容される場合、抗真菌療法が推奨される場合は中程度CYP3A阻害薬が望ましい）。
  • アゾール系抗真菌薬を除くP-糖タンパク質（P-gp）阻害薬。
  • 乳がん耐性タンパク質（BCRP）阻害薬。
• サイクル1デイ1以降および研究期間中、以下のいずれかの投与: P-gpの治療域が狭い基質、またはワルファリン、フェニトイン、その他CYP2C8またはCYP2C9の治療域が狭い基質
• エガネリシブは生殖および発達毒性研究が不明な薬剤であるため、妊娠女性は本研究から除外されます。 エガネリシブによる母親の治療に伴う授乳児への有害事象のリスクが不明ながら潜在的に存在するため、母親がエガネリシブ治療を受ける場合、授乳は中止すべきです。 これらの潜在的なリスクは、本研究で使用される他の薬剤にも適用される場合があります。
• 研究参加または研究薬投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、または試験結果を混乱させる可能性がある、または試験の全期間にわたる参加を妨げる可能性がある、または参加者の最善の利益と試験参加が両立しないと判断される、あらゆる急性または慢性の状態、療法、または検査値異常の既往または現在の証拠（試験責任医師の判断による）。
• 参加者は錠剤を飲み込むことができ、薬物吸収に影響を及ぼす既知の胃腸異常（胃バイパス術、胃切除術、慢性下痢など）を有していないこと。