GAVEL: Um Ensaio Clínico com Azacitidina, Venetoclax e Eganelisib (Inibidor da PI3K Gama) na Leucemia Mieloide Aguda (GAVEL)

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos devem ter LMA confirmada histologicamente que satisfaça uma destas categorias de doença:

  • Grupo A: Recidiva ou Refratária: Sujeitos com LMA recidiva ou refratária, ou LMA recidiva/refratária, que não são recomendados para qualquer terapia alvo aprovada devem satisfazer qualquer um dos seguintes critérios: (1) recidiva morfológica (pelo menos 5% de blastos), ou (2) refratária a quimioterapia intensiva (pelo menos um ciclo de regime intensivo baseado em citarabina e antraciclina) ou pelo menos 2 ciclos de terapia prévia baseada em HMA/venetoclax (sem CR/CRh/CRi). Não há limite para linhas prévias de terapia para LMA. OU
  • (Apenas Expansão) Grupo B: LMA não tratada com doença de risco adverso ELN 2022: Sujeitos com LMA recém-diagnosticada ou previamente não tratada devem ser inelegíveis para quimioterapia intensiva com base nos critérios de Ferrara (idade ≥75 anos ou presença de comorbidade).
• Evidência de LMA com envolvimento da medula.
• Idade 18-90 anos. Uma vez que não existem atualmente dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de eganelisib em participantes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 3 se tiver 18 a 74 anos de idade ou ECOG 0-2 se ≥ 75 anos de idade.

• Os sujeitos devem satisfazer a seguinte função orgânica e da medula, conforme definido abaixo:

  • bilirrubina sérica total ≤ 1.5 x limite superior normal (LSN) institucional ou

    ≤ 3 x LSN em caso de doença de Gilbert

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x LSN institucional
  • Clearance de creatinina (CrCl) ≥ 30 L/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
• Histórico prévio de leucemia do SNC que tenha sido tratada, assintomática e controlada são elegíveis. Avaliação do SNC não é necessária para rastreio se assintomático.
• Sujeitos com uma neoplasia maligna prévia ou concorrente (diferente de SMD, NMP, SMD/NMP, ou LMA) cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio. O tratamento deve ter terminado pelo menos 12 meses após a última dose de quimioterapia ou imunoterapia (exceto que não é necessário período de espera para radiação paliativa ou terapias de suporte ou hormonais). A neoplasia maligna concorrente deve ser considerada não ativa ou não necessitar de terapia.
• Sujeitos do sexo masculino e sujeitos do sexo feminino/mulheres em idade fértil (MIF) devem concordar com o seguinte: Os efeitos do eganelisib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em utilizar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante. Quando o eganelisib está a ser utilizado sozinho, a duração da contraceção após a última dose deve ser de 3 meses para ambos os sexos em idade fértil. Quando o eganelisib está a ser utilizado com azacitidina + venetoclax, de acordo com a USPI para azacitidina, mulheres com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento com azacitidina e durante 6 meses após a última dose, e homens com parceiras em idade fértil devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento com azacitidina e durante 3 meses após a última dose. MIF devem ter teste negativo de beta gonadotrofina coriónica humana sérica medido dentro de 7 dias antes da primeira dose de eganelisib e consentir em testes de gravidez contínuos durante o estudo.
• Disposição para praticar proteção solar adequada (ou seja, uso de protetor solar ou roupa de proteção solar, limitação da exposição solar e à radiação ultravioleta [UV] artificial) durante a duração do estudo e durante 30 dias após a última dose de eganelisib.
• Concordar com as biópsias da medula óssea exigidas pelo protocolo.
• Capacidade para compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

• Terapia sistémica prévia para cancro é permitida desde que >14 dias antes do início do tratamento do estudo. Terapia hormonal pode ser permitida se aprovada pelo Investigador-Patrocinador.
• Cirurgia maior dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Transplante alogénico de células estaminais dentro de 100 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) ativa após transplante alogénico de células estaminais ou DECH crónica que requeira administração sistémica de esteroides. Terapias tópicas são permitidas para DECH controlada.
• Receber terapia imunossupressora sistémica como esteroides ou inibidores da calcineurina.
• Participantes que não recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticancro prévia, com exceção de alopecia.
• Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes direcionados à LMA em investigação para esta condição.
• Contagem de glóbulos brancos > 25x10⁹/L antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a eganelisib, venetoclax ou azacitidina.

• Participantes a receber quaisquer medicamentos ou substâncias dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante a duração do estudo:

  • Inibidores ou indutores moderados ou fortes de CYP2C8 e CYP3A4, incluindo toranja, sumo de toranja, laranjas de Sevilha, erva-de-são-joão e suplementos herbais, exceto antibióticos, antifúngicos ou antivirais que são inibidores moderados ou fortes de CYP3A (preferência por inibidores moderados de CYP3A se terapia antifúngica for recomendada quando clinicamente aceitável).
  • Inibidores da glicoproteína-P (P-gp) exceto antifúngicos azólicos.
  • Inibidores da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP).
• Administração de qualquer um dos seguintes a partir do Ciclo 1 Dia 1 e durante a duração do estudo: Substratos com um índice terapêutico estreito para P-gp, ou Varfarina, fenitoína, ou outros substratos com um índice terapêutico estreito para CYP2C8 ou CYP2C9
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o eganelisib é um agente sem estudos conhecidos de toxicidade na fertilidade e no desenvolvimento. Porque existe um risco desconhecido mas potencial para eventos adversos em bebés a amamentar secundário ao tratamento da mãe com eganelisib, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com eganelisib. Estes riscos potenciais também podem aplicar-se a outros agentes utilizados neste estudo.
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição aguda ou crónica, terapia ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, ou possa confundir os resultados do ensaio, interferir com a participação durante toda a duração do ensaio, ou tornar a participação no ensaio incompatível com o melhor interesse do participante, na opinião do Investigador.
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos e não ter qualquer anormalidade gastrointestinal conhecida que afete a absorção do medicamento (exemplos incluem bypass gástrico, gastrectomia, diarreia crónica).