GAVEL: Uno Studio Clinico con Azacitidina, Venetoclax e Eganelisib (Inibitore di PI3K Gamma) nella Leucemia Mieloide Acuta (GAVEL)

Criteri di inclusione:

• I soggetti devono avere una LMA confermata istologicamente che rientra in una di queste categorie di malattia:

  • Gruppo A: Recidiva o Refrattarietà: Soggetti con LMA in recidiva o refrattaria, per i quali non è raccomandata alcuna terapia mirata approvata, devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: (1) recidiva morfologica (almeno il 5% di blasti), o (2) refrattarietà a chemioterapia intensiva (almeno un ciclo di regime intensivo a base di citarabina e antraciclina) o almeno 2 cicli di terapia precedente a base di HMA/venetoclax (senza CR/CRh/CRi). Non vi è limite al numero di linee precedenti di terapia per la LMA. OPPURE
  • (Solo per l'espansione) Gruppo B: LMA non trattata con malattia a rischio avverso secondo ELN 2022: I soggetti con LMA di nuova diagnosi o precedentemente non trattata devono essere ineleggibili per chemioterapia intensiva in base ai criteri di Ferrara (età ≥75 anni o presenza di comorbidità).
• Evidenza di LMA con coinvolgimento midollare.
• Età 18-90 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati di dosaggio o eventi avversi sull'uso di eganelisib in partecipanti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno eleggibili per futuri studi pediatrici.
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group ≤3 se di età compresa tra 18 e 74 anni o ECOG 0-2 se ≥75 anni.

• I soggetti devono soddisfare le seguenti funzioni d'organo e midollari come definito di seguito:

  • bilirubina sierica totale ≤1,5 × limite superiore normale (ULN) istituzionale o ≤3 × ULN in caso di malattia di Gilbert

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale
  • Clearance della creatinina (CrCl) ≥30 L/min (formula di Cockcroft-Gault)
• Sono eleggibili soggetti con anamnesi precedente di leucemia del SNC che è stata trattata, è asintomatica e controllata. La valutazione del SNC non è richiesta per lo screening se asintomatica.
• Sono eleggibili per questo studio soggetti con una neoplasia maligna precedente o concomitante (diversa da MDS, MPN, MDS/MPN o LMA) la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. Il trattamento deve essere stato completato almeno 12 mesi dall'ultima dose di chemioterapia o immunoterapia (tranne che non è richiesto alcun intervallo per radioterapia palliativa o terapie di supporto o ormonali). La neoplasia maligna concomitante deve essere considerata non attiva o non richiedente terapia.
• I soggetti maschi e le donne in età fertile (WCBP) devono accettare quanto segue: Gli effetti di eganelisib sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. Quando eganelisib viene utilizzato da solo, la durata della contraccezione dopo l'ultima dose dovrebbe essere di 3 mesi sia per i maschi che per le femmine in età fertile. Quando eganelisib viene utilizzato con azacitidina + venetoclax, secondo l'USPI per azacitidina, le femmine in età riproduttiva dovrebbero utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con azacitidina e per 6 mesi dopo l'ultima dose, e i maschi con partner femminili in età riproduttiva dovrebbero utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con azacitidina e per 3 mesi dopo l'ultima dose. Le WCBP devono avere un test negativo per la beta gonadotropina corionica umana sierica effettuato entro 7 giorni prima della prima dose di eganelisib e acconsentire a test di gravidanza continui durante lo studio.
• Disponibilità a praticare un'adeguata protezione solare (cioè uso di crema solare o indumenti protettivi dal sole, limitazione dell'esposizione al sole e ai raggi ultravioletti [UV] artificiali) per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di eganelisib.
• Accettare le biopsie del midollo osseo richieste dal protocollo.
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• È consentita una precedente terapia sistemica per il cancro purché sia stata completata >14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. La terapia ormonale può essere consentita se approvata dallo Sponsor-Investigator.
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Trapianto di cellule staminali allogenico entro 100 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva dopo trapianto di cellule staminali allogenico o GVHD cronica che richiede somministrazione sistemica di steroidi. Sono consentite terapie topiche per GVHD controllata.
• Ricevere terapia immunosoppressiva sistemica come steroidi o inibitori della calcineurina.
• Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale diretto alla LMA per questa condizione.
• Conteggio dei globuli bianchi >25×10⁹/L prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a eganelisib, venetoclax o azacitidina.

• Partecipanti che assumono qualsiasi farmaco o sostanza entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio e per la durata dello studio:

  • Inibitori o induttori moderati o forti di CYP2C8 e CYP3A4, inclusi pompelmo, succo di pompelmo, arance amare, iperico e integratori a base di erbe, tranne antibiotici, antimicotici o antivirali che sono inibitori moderati o forti di CYP3A (preferenza per inibitori moderati di CYP3A se la terapia antimicotica è raccomandata quando clinicamente accettabile).
  • Inibitori della glicoproteina-P (P-gp) tranne che per gli azoli antimicotici.
  • Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).
• Somministrazione di uno qualsiasi dei seguenti a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1 e per la durata dello studio: Substrati con un indice terapeutico stretto per P-gp, o Warfarin, fenitoina o altri substrati con un indice terapeutico stretto per CYP2C8 o CYP2C9.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché eganelisib è un agente senza studi noti sulla tossicità per la fertilità e lo sviluppo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con eganelisib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con eganelisib. Questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione acuta o cronica, terapia o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco dello studio, o che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione per l'intera durata dello studio, o rendere la partecipazione allo studio non compatibile con il miglior interesse del partecipante, secondo il parere dello Sperimentatore.
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire pillole e non deve avere alcuna anomalia gastrointestinale nota che influenzerebbe l'assorbimento del farmaco (esempi includono bypass gastrico, gastrectomia, diarrea cronica).