GAVEL: Kliininen tutkimus asasitidiinillä, venetoklakilla ja eganelisibillä (PI3K-gamma-inhibiittori) akuutissa myelooysisessa leukemiassa (GAVEL)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu AML, joka täyttää yhden seuraavista tautiluokista:

  • Ryhmä A: Uusiutunut tai refraktoitu: Potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktoitu AML tai uusiutunut/refraktoitu AML ja joille ei suositella mitään hyväksyttyä kohdennettua hoitoa, on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä: (1) morfologinen uusiutuminen (vähintään 5 % blastteja) tai (2) refraktoisuus intensiiviselle kemoterapialle (vähintään yksi sykli sytarabiini- ja antrasykliiniin perustuvaa intensiivistä hoitosuunnitelmaa) tai vähintään 2 edellisen HMA/venetoklaksipohjaisen hoidon sykliä (ilman CR/CRh/CRi). Ei rajoitusta aiemmille AML-hoitojaksoille. TAI
  • (Vain laajennusvaiheessa) Ryhmä B: Hoidettu AML ELN 2022 epäsuotuisalla riskillä: Vastediagnosoiduilla tai aiemmin hoidaamattomilla AML-potilailla on oltava kelvottomia intensiiviseen kemoterapiaan Ferraran kriteerien perusteella (ikä ≥75 vuotta tai komorbiditeetin esiintyminen).
• Todiste luuytimen AML:stä.
• Ikä 18–90 vuotta. Koska eganelisibin annostelu- tai haittavaikutustietoja ei ole tällä hetkellä saatavilla alle 18-vuotiailla osallistujilla, lapset suljetaan tästä tutkimuksesta, mutta he ovat tulevien lastentutkimusten kelpoisia.
• Eastern Cooperative Oncology Group -toimintakykyaste ≤3, jos ikä 18–74 vuotta, tai ECOG 0–2, jos ikä ≥75 vuotta.

• Potilaiden on täytettävä seuraavat elin- ja luuytimen toimintakyvyn määritelmät:

  • kokonaisbilirubiini ≤1,5 × laitoksen ylärajaa (ULN) tai

    ≤3 × ULN Gilbertin taudin tapauksessa

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen ULN
  • Kreatiniinipuhdistus (CrCl) ≥30 l/min (Cockcroft-Gault-kaava)
• Edellinen CNS-leukemian historia, joka on hoidettu, oireeton ja hallinnassa, on kelvollinen. CNS-arviointia ei vaadita seulontaan, jos oireeton.
• Potilaat, joilla on edellinen tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain (muu kuin MDS, MPN, MDS/MPN tai AML), ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei vaaranna tutkittavan hoitosuunnitelman turvallisuus- tai tehoarviointia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Hoidon on oltava vähintään 12 kuukautta viimeisestä kemoterapia- tai immunoterapiaannoksesta (paitsi palliatiiviselle sädehoidolle tai tukeville tai hormonaalisille hoidoille ei vaadita ikkunaa). Samanaikainen pahanlaatuinen kasvain on katsottava ei-aktiiviseksi tai hoidon vaatimattomaksi.
• Miespotilaiden ja naispotilaiden/lapsentekokyvyn omaavien naisten (WCBP) on suostuttava seuraavaan: Eganelisibin vaikutukset kehittyvään ihmissikiöön ovat tuntemattomia. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytettävien muiden lääkeaineiden tiedetään olevan teratogeenisia, lapsentekokyvyn omaavien naisten ja miesten on käytettävä riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisyä; pidättyvyys) ennen tutkimukseen osallistumista ja koko tutkimuksen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalelle lääkärilleen. Kun eganelisibiä käytetään yksin, ehkäisyn kesto viimeisen annoksen jälkeen on 3 kuukautta sekä lapsentekokyvyn omaaville miehille että naisille. Kun eganelisibiä käytetään asasitidiinin + venetoklaksin kanssa, asasitidiinin USPI:n mukaan lisääntymiskykyisten naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä asasitidiinihoidon aikana ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen, ja lisääntymiskykyisten naiskumppaneiden omaavien miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä asasitidiinihoidon aikana ja 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. WCBP:n on oltava negatiivinen seerumin beetahuman koriogonadotropiinitesti mitattuna 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä eganelisibiannosta ja suostuttava jatkuvaan raskaudentestiin tutkimuksen aikana.
• Halukkuus noudattaa riittävää auringonsuojelua (eli aurinkovoiteen tai auringonsuojavaatteiden käyttö, auringon ja keinotekoisen ultraviolettisäteilyn [UV] altistuksen rajoittaminen) tutkimuksen ajan ja 30 päivää viimeisen eganelisibiannoksen jälkeen.
• Suostuminen pöytäkirjassa vaadittuihin luuytimen biopsioihin.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi systemaattinen syöpähoito on sallittu, jos se on >14 päivää ennen tutkimushoidon alkua. Hormonaalinen hoito voidaan sallia, jos se hyväksytään päätutkijan toimesta.
• Suuri leikkaus 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon alkua.
• Allogeeninen kantasolusiirto 100 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon alkua.
• Aktiivinen siirre-vastaanottaja-tauti (GVHD) allogeenisen kantasolusiirron jälkeen tai krooninen GVHD, joka vaatii systemaattista steroidiannosta. Paikallishoidot ovat sallittuja hallinnassa olevaan GVHD:hen.
• Systemaattisen immunosuppressiivisen hoidon, kuten steroidien tai kaltsineuriini-inhibiittoreiden, saaminen.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet haittavaikutuksista aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta kaljuuntumista.
• Osallistujat, jotka saavat mitään muita kokeellisia AML-kohdennettuja lääkeaineita tähän tilaan.
• Valkosolumäärä >25×10⁹/l ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Allergisten reaktioiden historia eganelisibiin, venetoklaksiin tai asasitidiiniin kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisille yhdisteille.

• Osallistujat, jotka saavat mitään lääkkeitä tai aineita 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja tutkimuksen ajan:

  • CYP2C8:n ja CYP3A4:n kohtalaiset tai vahvat inhibiittorit tai indusoijat, mukaan lukien greippi, greippimehu, Sevillan appelsiinit, mäkikuisma ja kasvilisäaineet, paitsi antibiootit, sienilääkkeet tai viruksentorjunta-aineet, jotka ovat CYP3A:n kohtalaisia tai vahvoja inhibiittoreita (suositus CYP3A:n kohtalaisille inhibiittoreille, jos sienilääkitys suositellaan, kun se on kliinisesti hyväksyttävää).
  • P-glykoproteiinin (P-gp) inhibiittorit, paitsi atsolisienilääkkeet.
  • Rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) inhibiittorit.
• Minkä tahansa seuraavan antaminen Sykli 1 Päivä 1:stä alkaen ja tutkimuksen ajan: P-gp:n kapean terapeuttisen indeksin substraatit tai varfariini, fenytoiini tai muut CYP2C8:n tai CYP2C9:n kapean terapeuttisen indeksin substraatit.
• Raskaana olevat naiset suljetaan tästä tutkimuksesta, koska eganelisibi on lääkeaine, jolla ei ole tunnettuja hedelmällisyys- ja kehitystoksikologisia tutkimuksia. Koska on olemassa tuntematon mutta mahdollinen riski imeväisillä esiintyviin haittavaikutuksiin äidin eganelisibihoidon vuoksi, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan eganelisibillä. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös tässä tutkimuksessa käytettäviä muita lääkeaineita.
• Historia tai nykyinen todiste mistä tahansa akuutista tai kroonisesta tilasta, hoidosta tai laboratorioepänormaalista, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen annosteluun liittyvää riskiä, tai joka voi hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistumista koko tutkimuksen ajan tai tehdä tutkimukseen osallistumisen yhteensopimattomaksi osallistujan parhaan edun kanssa tutkijan mielestä.
• Osallistujan on kyettävä nielemään tabletteja, eikä hänellä saa olla mitään tunnettua ruoansulatuskanavan epänormaalia, joka vaikuttaisi lääkeaineen imeytymiseen (esimerkkejä ovat mahaohitusleikkaus, gastrektomia, krooninen ripuli).