GAVEL: Een klinische studie met Azacitidine, Venetoclax en Eganelisib (PI3K Gamma-remmer) bij acute myeloïde leukemie (GAVEL)

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten histologisch bevestigd AML hebben dat aan één van deze ziektecategorieën voldoet:

  • Groep A: Recidiverend of refractair: Proefpersonen met recidiverend of refractair AML of recidiverend/refractair AML, voor wie geen goedgekeurde doelgerichte therapie wordt aanbevolen, moeten aan ten minste één van de volgende criteria voldoen: (1) morfologisch recidief (ten minste 5% blasten), of (2) refractair voor intensieve chemotherapie (ten minste één cyclus van een op cytarabine en anthracycline gebaseerd intensief regime) of ten minste 2 cycli van eerdere op HMA/venetoclax gebaseerde therapie (zonder CR/CRh/CRi). Geen limiet aan eerdere lijnen van AML-therapie. OF
  • (Alleen uitbreiding) Groep B: Onbehandeld AML met ELN 2022 hoogrisicoziekte: Proefpersonen met nieuw gediagnosticeerd of voorheen onbehandeld AML moeten volgens de Ferrara-criteria (leeftijd ≥75 jaar of aanwezigheid van comorbiditeit) niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie.
• Bewijs van beenmergbetrokkenheid bij AML.
• Leeftijd 18-90 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van eganelisib bij deelnemers <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus ≤ 3 indien 18 tot 74 jaar oud of ECOG 0-2 indien ≥ 75 jaar oud.

• Proefpersonen moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • totaal serum bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of

    ≤ 3 x ULN in geval van de ziekte van Gilbert

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN
  • Creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 L/min (Cockcroft-Gault formule)
• Eerdere voorgeschiedenis van CNS-leukemie die is behandeld, asymptomatisch en onder controle is, komt in aanmerking. CNS-evaluatie is niet vereist voor screening indien asymptomatisch.
• Proefpersonen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit (anders dan MDS, MPN, MDS/MPN of AML) waarvan het natuurlijke beloop of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek. Behandeling moet ten minste 12 maanden na de laatste dosis chemotherapie of immunotherapie zijn (behalve dat er geen wachttijd vereist is voor palliatieve bestraling of ondersteunende of hormonale therapieën). Gelijktijdige maligniteit moet worden beschouwd als niet actief of therapie vereisend.
• Mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen/vrouwen met kinderwens (WCBP) moeten het volgende overeenkomen: De effecten van eganelisib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) te gebruiken vóór studie-invoer en gedurende de duur van studiedeelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren. Wanneer eganelisib alleen wordt gebruikt, moet de duur van anticonceptie na de laatste dosis 3 maanden zijn voor zowel mannen als vrouwen met kinderwens. Wanneer eganelisib wordt gebruikt met azacitidine + venetoclax, volgens de USPI voor azacitidine, moeten vrouwen met voortplantingspotentieel effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met azacitidine en gedurende 6 maanden na de laatste dosis, en mannen met vrouwelijke partners met voortplantingspotentieel moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met azacitidine en gedurende 3 maanden na de laatste dosis. WCBP moet een negatieve serum beta humaan choriongonadotrofine test hebben gemeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis eganelisib en instemmen met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie.
• Bereidheid om adequate zonbescherming te beoefenen (d.w.z. gebruik van zonnebrandcrème of zonbeschermende kleding, beperking van blootstelling aan de zon en kunstmatig ultraviolet [UV]) gedurende de studieduur en gedurende 30 dagen na de laatste dosis eganelisib.
• Instemmen met de protocol-vereiste beenmergbiopten.
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

• Eerdere systemische kankertherapie is toegestaan zolang >14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling. Hormonale therapie kan worden toegestaan indien goedgekeurd door de Sponsor-Onderzoeker.
• Grote chirurgie binnen 28 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling.
• Allogene stamceltransplantatie binnen 100 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling.
• Actieve graft-versus-host ziekte (GVHD) na allogene stamceltransplantatie of chronische GVHD die systemische toediening van steroïden vereist. Topicale therapieën zijn toegestaan voor gecontroleerde GVHD.
• Ontvangen van systemische immunosuppressieve therapie zoals steroïden of calcineurineremmers.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere anti-kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
• Deelnemers die andere onderzoekende AML-gerichte middelen voor deze aandoening ontvangen.
• Witte bloedcelaantal > 25x109/L vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als eganelisib, venetoclax of azacitidine.

• Deelnemers die binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel en gedurende de studie medicatie of stoffen ontvangen:

  • Matige of sterke remmers of inductoren van CYP2C8 en CYP3A4, inclusief grapefruit, grapefruitsap, Sevilla-sinaasappels, sint-janskruid en kruidensupplementen, behalve voor antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen die matige of sterke remmers van CYP3A zijn (voorkeur voor matige CYP3A-remmers indien antischimmeltherapie wordt aanbevolen wanneer klinisch acceptabel).
  • P-glycoproteïne (P-gp) remmers behalve voor azool-antischimmelmiddelen.
  • Borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) remmers.
• Toediening van een van de volgende vanaf Cyclus 1 Dag 1 en gedurende de studieduur: Substraten met een smalle therapeutische index voor P-gp, of Warfarine, fenytoïne, of andere substraten met een smalle therapeutische index voor CYP2C8 of CYP2C9
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat eganelisib een middel is zonder bekende vruchtbaarheids- en ontwikkelings toxiciteitsstudies. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zogende zuigelingen als gevolg van behandeling van de moeder met eganelisib, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met eganelisib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in deze studie worden gebruikt.
• Geschiedenis of huidig bewijs van een acute of chronische aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die het risico geassocieerd met studiedeelname of toediening van het studiegeneesmiddel kan verhogen, de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden, deelname voor de volledige duur van het onderzoek kan verstoren, of deelneming aan het onderzoek niet compatibel kan maken met het beste belang van de deelnemer, naar het oordeel van de Onderzoeker.
• Deelnemer moet pillen kunnen slikken en geen bekende gastro-intestinale afwijking hebben die de absorptie van het geneesmiddel zou beïnvloeden (voorbeelden zijn maagbypass, gastrectomie, chronische diarree).