GAVEL: En klinisk studie med azacitidin, venetoklaks og eganelisib (PI3K-gamma-hemmer) ved akutt myelogen leukemi (GAVEL)

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må ha histologisk bekreftet AML som tilfredsstiller en av disse sykdomskategoriene:

  • Gruppe A: Tilbakefall eller refraktær: Deltakere med tilbakefall eller refraktær AML eller tilbakefall/refraktær AML, som ikke anbefales for noen godkjent målrettet terapi, må oppfylle minst ett av følgende kriterier: (1) morfologisk tilbakefall (minst 5 % blaster), eller (2) refraktær mot intensiv kjemoterapi (minst én syklus med cytarabin- og antracyklinbasert intensivt regime) eller minst 2 sykluser med tidligere HMA/venetoclax-basert terapi (uten CR/CRh/CRi). Ingen begrensning på tidligere AML-terapilinjer. ELLER
  • (Kun utvidelse) Gruppe B: Ubehandlet AML med ELN 2022 uønsket risikosykdom: Deltakere med nyoppdaget eller tidligere ubehandlet AML må være uegnet for intensiv kjemoterapi basert på Ferrara-kriterier (alder ≥75 år eller tilstedeværelse av komorbiditet).
• Bevis på benmargsinvolvert AML.
• Alder 18–90 år. Fordi det for tiden ikke finnes doserings- eller bivirkningsdata for bruk av eganelisib hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus ≤3 hvis 18 til 74 år, eller ECOG 0–2 hvis ≥75 år.

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  • totalt serum-bilirubin ≤1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller

    ≤3 × ULN ved Gilberts sykdom

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN
  • Kreatininklarering (CrCl) ≥30 L/min (Cockcroft-Gault-formel)
• Tidligere historie med CNS-leukemi som har blitt behandlet, asymptomatisk og kontrollert er kvalifisert. CNS-utredning kreves ikke for screening hvis asymptomatisk.
• Deltakere med en tidligere eller samtidig malignitet (annet enn MDS, MPN, MDS/MPN eller AML) hvis naturlige forløp eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet er kvalifisert for denne studien. Behandling må være minst 12 måneder fra siste dose kjemoterapi eller immunterapi (unntatt at ingen vindu kreves for palliativ strålebehandling eller støtte- eller hormonterapier). Samtidig malignitet må anses som ikke aktiv eller krever behandling.
• Mannlige deltakere og kvinnelige deltakere/kvinner med barnepotensial (WCBP) må samtykke i følgende: Effektene av eganelisib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn, og fordi andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner med barnepotensial og menn samtykke i å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barriere prevensjonsmetode; avholdenhet) før studieoppstart og gjennom hele studieperioden. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Når eganelisib brukes alene, skal prevensjonsperioden etter siste dose være 3 måneder for både menn og kvinner med barnepotensial. Når eganelisib brukes med azacitidin + venetoclax, ifølge USPI for azacitidin, skal kvinner i fertil alder bruke effektiv prevensjon under behandling med azacitidin og i 6 måneder etter siste dose, og menn med kvinnelige partnere i fertil alder skal bruke effektiv prevensjon under behandling med azacitidin og i 3 måneder etter siste dose. WCBP må ha negativ serum beta-humant koriongonadotropin-test målt innen 7 dager før første dose eganelisib og samtykke til løpende graviditetstesting under studien.
• Villighet til å praktisere tilstrekkelig solbeskyttelse (dvs. bruk av solkrem eller solbeskyttende klær, begrensning av sol- og kunstig ultrafiolett [UV]-eksponering) i studieperioden og i 30 dager etter siste dose eganelisib.
• Samtykke til protokollkrevde benmargsbiopsier.
• Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema.

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere systemisk kreftbehandling er tillatt så lenge den er >14 dager før studiebehandlingsstart. Hormonterapi kan være tillatt hvis godkjent av Sponsor-Investigator.
• Stor kirurgi innen 28 dager før studiebehandlingsstart.
• Allogen stamcelletransplantasjon innen 100 dager før studiebehandlingsstart.
• Aktiv graft-versus-host sykdom (GVHD) etter allogen stamcelletransplantasjon eller kronisk GVHD som krever systemisk steroideadministrering. Topikale terapier er tillatt for kontrollert GVHD.
• Mottar systemisk immunsuppressiv terapi som steroider eller calcineurinhemmere.
• Deltakere som ikke har kommet seg fra bivirkninger på grunn av tidligere kreftbehandling, med unntak av hårtap.
• Deltakere som mottar andre undersøkende AML-retterte midler for denne tilstanden.
• Hvit blodcelleantall >25×10⁹/L før første dose studiebehandling.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som eganelisib, venetoclax eller azacitidin.

• Deltakere som mottar noen medisiner eller stoffer innen 14 dager før første dose studiemedisin og gjennom studieperioden:

  • Moderate eller sterke hemmere eller indusere av CYP2C8 og CYP3A4, inkludert grapefrukt, grapefruktjuice, Seville-appelsiner, johannesurt og urtesupplementer, unntatt antibiotika, antimykotika eller antivirale midler som er moderate eller sterke hemmer av CYP3A (preferanse for moderate CYP3A-hemmere hvis antimykotisk terapi anbefales når klinisk akseptabelt).
  • P-glykoprotein (P-gp)-hemmere unntatt azol-antimykotika.
  • Brystkreftresistensprotein (BCRP)-hemmere.
• Administrering av noen av følgende fra syklus 1 dag 1 og gjennom studieperioden: Substrater med smalt terapeutisk indeks for P-gp, eller warfarin, fenytoin eller andre substrater med smalt terapeutisk indeks for CYP2C8 eller CYP2C9
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi eganelisib er et middel uten kjent fruktbarhets- og utviklingstoksisitetsstudier. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med eganelisib, bør amming avsluttes hvis moren behandles med eganelisib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Historie eller nåværende bevis på enhver akutt eller kronisk tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiemedisinadministrering, eller som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakelse gjennom hele studieperioden, eller gjøre studiedeltakelse uforenlig med deltakerens beste interesse, etter forskerens vurdering.
• Deltakeren må kunne svelge piller og ikke ha noen kjent gastrointestinal abnormalitet som vil påvirke medisinopptak (eksempler inkluderer gastric bypass, gastrektomi, kronisk diaré).