GAVEL: Eine klinische Studie mit Azacitidin, Venetoclax und Eganelisib (PI3K-Gamma-Inhibitor) bei akuter myeloischer Leukämie (GAVEL)

Einschlusskriterien:

• Probanden müssen histologisch bestätigte AML aufweisen, die eine der folgenden Krankheitskategorien erfüllt:

  • Gruppe A: Rezidiviert oder refraktär: Probanden mit rezidivierter oder refraktärer AML oder rezidivierter/refraktärer AML, für die keine zugelassene zielgerichtete Therapie empfohlen wird, müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen: (1) morphologisches Rezidiv (mindestens 5 % Blasten) oder (2) Refraktärität gegenüber intensiver Chemotherapie (mindestens ein Zyklus eines zytarabin- und anthrazyklinbasierten intensiven Regimes) oder mindestens 2 Zyklen einer vorherigen HMA/Venetoclax-basierten Therapie (ohne CR/CRh/CRi). Keine Begrenzung der vorherigen AML-Therapielinien. ODER
  • (Nur Erweiterung) Gruppe B: Unbehandelte AML mit ELN 2022 Hochrisikokrankheit: Probanden mit neu diagnostizierter oder zuvor unbehandelter AML müssen gemäß Ferrara-Kriterien für intensive Chemotherapie ungeeignet sein (Alter ≥75 Jahre oder Vorhandensein von Komorbiditäten).
• Nachweis einer knochenmarkbeteiligten AML.
• Alter 18–90 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von Eganelisib bei Teilnehmern <18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, werden jedoch für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status ≤3, wenn 18 bis 74 Jahre alt, oder ECOG 0–2, wenn ≥75 Jahre alt.

• Probanden müssen die folgende Organ- und Knochenmarkfunktion erfüllen, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤1,5-fache der institutionellen oberen Normgrenze (ULN) oder ≤3-fache ULN bei Gilbert-Syndrom

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 L/min (Cockcroft-Gault-Formel)
• Frühere Vorgeschichte von behandelter, asymptomatischer und kontrollierter ZNS-Leukämie sind zulässig. Eine ZNS-Evaluierung ist für das Screening nicht erforderlich, wenn asymptomatisch.
• Probanden mit einer früheren oder gleichzeitigen Malignität (außer MDS, MPN, MDS/MPN oder AML), deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet. Die Behandlung muss mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis Chemotherapie oder Immuntherapie liegen (außer, es ist kein Intervall für palliative Bestrahlung oder supportive oder hormonelle Therapien erforderlich). Gleichzeitige Malignität muss als nicht aktiv oder therapiebedürftig angesehen werden.
• Männliche Probanden und weibliche Probanden/Frauen mit Kinderwunschpotential (WCBP) müssen Folgendes zustimmen: Die Auswirkungen von Eganelisib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen mit Kinderwunschpotential und Männer der Verwendung angemessener Kontrazeption (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt umgehend informieren. Wenn Eganelisib allein verwendet wird, sollte die Kontrazeptionsdauer nach der letzten Dosis für Männer und Frauen mit Kinderwunschpotential 3 Monate betragen. Wenn Eganelisib mit Azacitidin + Venetoclax verwendet wird, sollten gemäß USPI für Azacitidin Frauen mit Fortpflanzungspotential während der Behandlung mit Azacitidin und für 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Kontrazeption anwenden und Männer mit weiblichen Partnern mit Fortpflanzungspotential sollten während der Behandlung mit Azacitidin und für 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Kontrazeption anwenden. WCBP müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis Eganelisib einen negativen Serum-beta-humanes Choriongonadotropin-Test haben und der fortlaufenden Schwangerschaftstestung während der Studie zustimmen.
• Bereitschaft, während der Studiendauer und für 30 Tage nach der letzten Dosis Eganelisib angemessenen Sonnenschutz zu praktizieren (d. h. Verwendung von Sonnencreme oder sonnenschützender Kleidung, Einschränkung von Sonnen- und künstlicher UV-Exposition).
• Zustimmung zu den protokollgeforderten Knochenmarkbiopsien.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Frühere systemische Krebstherapie ist erlaubt, solange >14 Tage vor Studienbehandlungsbeginn. Hormontherapie kann erlaubt sein, wenn vom Sponsor-Investigator genehmigt.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Studienbehandlungsbeginn.
• Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 100 Tagen vor Studienbehandlungsbeginn.
• Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) nach allogener Stammzelltransplantation oder chronische GVHD, die systemische Steroidverabreichung erfordert. Topische Therapien sind für kontrollierte GVHD erlaubt.
• Erhalt systemischer immunsuppressiver Therapie wie Steroide oder Calcineurininhibitoren.
• Teilnehmer, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund früherer Antikrebstherapie nicht erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere experimentelle AML-gerichtete Wirkstoffe für diesen Zustand erhalten.
• Weiße Blutkörperchenzahl >25×10⁹/L vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Eganelisib, Venetoclax oder Azacitidin zugeschrieben werden.

• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie folgende Medikamente oder Substanzen erhalten:

  • Mittlere oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 und CYP3A4, einschließlich Grapefruit, Grapefruitsaft, Bitterorangen, Johanniskraut und pflanzliche Ergänzungsmittel, außer Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika, die mittlere oder starke Inhibitoren von CYP3A sind (Präferenz für mittlere CYP3A-Inhibitoren, wenn Antimykotikatherapie empfohlen wird, wenn klinisch akzeptabel).
  • P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren außer Azol-Antimykotika.
  • Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitoren.
• Verabreichung einer der folgenden Substanzen ab Zyklus 1 Tag 1 und für die Studiendauer: Substrate mit engem therapeutischem Index für P-gp oder Warfarin, Phenytoin oder andere Substrate mit engem therapeutischem Index für CYP2C8 oder CYP2C9.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Eganelisib ein Wirkstoff ohne bekannte Fertilitäts- und Entwicklungstoxizitätsstudien ist. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Eganelisib besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit Eganelisib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis jeglicher akuten oder chronischen Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder Studienmedikamentenverabreichung verbundene Risiko erhöhen, die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen oder die Studienteilnahme nach Meinung des Prüfarztes nicht mit dem besten Interesse des Teilnehmers vereinbar machen könnte.
• Teilnehmer müssen Pillen schlucken können und keine bekannten gastrointestinalen Anomalien haben, die die Arzneimittelabsorption beeinflussen würden (Beispiele umfassen Magenbypass, Gastrektomie, chronischen Durchfall).