GAVEL: Badanie kliniczne z użyciem azacytydyny, wenetoklaksu i eganelisibu (inhibitora PI3K gamma) w ostrym białaczce szpikowej (GAVEL)

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone AML, które spełnia jedną z tych kategorii choroby:

  • Grupa A: Nawrót lub oporność: Pacjenci z nawrotowym lub opornym AML lub nawrotowym/opornym AML, którzy nie są rekomendowani do żadnej zatwierdzonej terapii celowanej, muszą spełniać jedno z następujących kryteriów: (1) morfologiczny nawrót (co najmniej 5% blastów) lub (2) oporność na intensywną chemioterapię (co najmniej jeden cykl intensywnego schematu opartego na cytarabiny i antracyklinach) lub co najmniej 2 cykle wcześniejszej terapii opartej na HMA/wenetoklaksie (bez CR/CRh/CRi). Bez limitu wcześniejszych linii terapii AML. LUB
  • (Tylko ekspansja) Grupa B: Nielczone AML z chorobą o niekorzystnym ryzyku według ELN 2022: Pacjenci z nowo zdiagnozowanym lub wcześniej nielczonym AML muszą być niekwalifikujący się do intensywnej chemioterapii na podstawie kryteriów Ferrary (wiek ≥75 lat lub obecność chorób współistniejących).
• Dowody zajęcia szpiku przez AML.
• Wiek 18-90 lat. Ponieważ obecnie nie ma danych dotyczących dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania eganelisibu u uczestników w wieku <18 lat, dzieci są wykluczone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 3, jeśli wiek od 18 do 74 lat, lub ECOG 0-2, jeśli wiek ≥ 75 lat.

• Pacjenci muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × instytucjonalnej górnej granicy normy (ULN) lub

    ≤ 3 × ULN w przypadku choroby Gilberta

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × instytucjonalnej ULN
  • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 L/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
• Wcześniejsza historia białaczki OUN, która została leczona, jest bezobjawowa i kontrolowana, kwalifikuje. Ocena OUN nie jest wymagana podczas badań przesiewowych, jeśli jest bezobjawowa.
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem (innym niż MDS, MPN, MDS/MPN lub AML), którego naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału do zakłócania oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, kwalifikują się do tego badania. Leczenie musi być zakończone co najmniej 12 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii lub immunoterapii (z wyjątkiem braku wymaganego okna dla paliatywnej radioterapii lub terapii wspomagających lub hormonalnych). Współistniejący nowotwór musi być uznany za nieaktywny lub niewymagający leczenia.
• Pacjenci płci męskiej i pacjentki/kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) muszą zgodzić się na następujące: Wpływ eganelisibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczą w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Kiedy eganelisib jest stosowany samodzielnie, czas trwania antykoncepcji po ostatniej dawce powinien wynosić 3 miesiące zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet w wieku rozrodczym. Kiedy eganelisib jest stosowany z acytydyną + wenetoklaksem, zgodnie z USPI dla acytydyny, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia acytydyną i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce, a mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia acytydyną i przez 3 miesiące po ostatniej dawce. WCBP musi mieć ujemny test surowicy na beta ludzką gonadotropinę kosmówkową wykonany w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką eganelisibu i wyrazić zgodę na ciągłe testy ciążowe podczas badania.
• Gotowość do stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej (tj. stosowanie kremów z filtrem lub odzieży chroniącej przed słońcem, ograniczenie ekspozycji na słońce i sztuczne promieniowanie ultrafioletowe [UV]) przez czas trwania badania i przez 30 dni po ostatniej dawce eganelisibu.
• Zgoda na wymagane protokołem biopsje szpiku kostnego.
• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsza systemowa terapia przeciwnowotworowa jest dozwolona, pod warunkiem że >14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Terapia hormonalna może być dozwolona, jeśli zatwierdzona przez Badacza-Sponsora.
• Duża operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 100 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
• Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych lub przewlekła GVHD wymagająca podawania systemowych steroidów. Terapie miejscowe są dozwolone dla kontrolowanej GVHD.
• Otrzymywanie systemowej terapii immunosupresyjnej, takiej jak steroidy lub inhibitory kalcyneuryny.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli z działań niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki skierowane przeciwko AML dla tego stanu.
• Liczba białych krwinek > 25x10⁹/L przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do eganelisibu, wenetoklaksu lub acytydyny.

• Uczestnicy przyjmujący jakiekolwiek leki lub substancje w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku w badaniu i przez czas trwania badania:

  • Umiarkowane lub silne inhibitory lub induktory CYP2C8 i CYP3A4, w tym grejpfruty, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie, ziele dziurawca i suplementy ziołowe, z wyjątkiem antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A (preferowane są umiarkowane inhibitory CYP3A, jeśli terapia przeciwgrzybicza jest zalecana, gdy jest klinicznie akceptowalna).
  • Inhibitory P-glikoproteiny (P-gp) z wyjątkiem azolowych leków przeciwgrzybiczych.
  • Inhibitory białka oporności na raka piersi (BCRP).
• Podawanie któregokolwiek z poniższych od 1 dnia cyklu 1 i przez czas trwania badania: substratów o wąskim indeksie terapeutycznym dla P-gp lub warfaryny, fenytoiny lub innych substratów o wąskim indeksie terapeutycznym dla CYP2C8 lub CYP2C9
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ eganelisib jest środkiem bez znanych badań toksyczności dla płodności i rozwoju. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt wtórnie do leczenia matki eganelisibem, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona eganelisibem. Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek ostrego lub przewlekłego stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogą zwiększać ryzyko związane z uczestnictwem w badaniu lub podawaniem leku badawczego, lub mogą wpływać na wyniki badania, zakłócać uczestnictwo przez pełny czas trwania badania lub sprawić, że uczestnictwo w badaniu nie będzie zgodne z najlepszym interesem uczestnika, w opinii Badacza.
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki i nie mieć żadnych znanych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogłyby wpłynąć na wchłanianie leku (przykłady obejmują bypass żołądkowy, gastrektomię, przewlekłą biegunkę).