GAVEL: Клиническое исследование с применением азацитидина, венетоклакса и эганелисиба (ингибитора PI3K-гамма) при остром миелоидном лейкозе (GAVEL)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный ОМЛ, соответствующий одной из следующих категорий заболевания:

  • Группа A: Рецидив или рефрактерность: Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, для которых не рекомендуется одобренная таргетная терапия, должны соответствовать любому из следующих критериев: (1) морфологический рецидив (не менее 5% бластов) или (2) рефрактерность к интенсивной химиотерапии (не менее одного цикла интенсивной схемы на основе цитарабина и антрациклина) или не менее 2 циклов предшествующей терапии на основе ГМА/венестоклакса (без ДП/ДПч/ДПи). Количество предшествующих линий терапии ОМЛ не ограничено. ИЛИ
  • (Только для расширения) Группа B: Нелеченый ОМЛ с неблагоприятным риском по ELN 2022: Пациенты с впервые диагностированным или ранее нелеченым ОМЛ должны быть непригодными для интенсивной химиотерапии на основе критериев Феррары (возраст ≥75 лет или наличие сопутствующих заболеваний).
• Доказательства поражения костного мозга ОМЛ.
• Возраст 18-90 лет. Поскольку в настоящее время отсутствуют данные о дозировании или нежелательных явлениях при использовании эганелисиба у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Показатель состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤3 для возраста 18-74 года или ECOG 0-2 для возраста ≥75 лет.

• Пациенты должны соответствовать следующим критериям функции органов и костного мозга:

  • общий билирубин сыворотки ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) учреждения или

    ≤3 × ВГН в случае болезни Жильбера

  • АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤2,5 × ВГН учреждения
  • Клиренс креатинина (CrCl) ≥30 л/мин (формула Кокрофта-Голта)
• Предшествующий анамнез лейкоза ЦНС, который был пролечен, бессимптомен и контролируется, допускается. Оценка ЦНС не требуется для скрининга при отсутствии симптомов.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием (кроме МДС, МПЗ, МДС/МПЗ или ОМЛ), естественное течение или лечение которого не может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании. Лечение должно быть завершено не менее чем за 12 месяцев до последней дозы химиотерапии или иммунотерапии (за исключением паллиативной лучевой терапии, поддерживающей или гормональной терапии, для которых временной интервал не требуется). Сопутствующее злокачественное новообразование должно считаться неактивным или не требующим терапии.
• Пациенты мужского пола и пациенты женского пола/женщины детородного потенциала (ЖДП) должны согласиться со следующим: Влияние эганелисиба на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до начала исследования и на протяжении всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. При использовании эганелисиба в монотерапии продолжительность контрацепции после последней дозы должна составлять 3 месяца для мужчин и женщин детородного потенциала. При использовании эганелисиба с азацитидином + венестоклаксом, согласно инструкции по применению азацитидина в США, женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения азацитидином и в течение 6 месяцев после последней дозы, а мужчины с партнершами репродуктивного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения азацитидином и в течение 3 месяцев после последней дозы. ЖДП должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека в сыворотке, проведенного в течение 7 дней до первой дозы эганелисиба, и согласиться на регулярное тестирование на беременность в ходе исследования.
• Готовность соблюдать адекватную защиту от солнца (т.е. использование солнцезащитного крема или солнцезащитной одежды, ограничение воздействия солнца и искусственного ультрафиолетового [УФ] излучения) на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после последней дозы эганелисиба.
• Согласие на проведение биопсий костного мозга, требуемых протоколом.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

• Предшествующая системная противоопухолевая терапия разрешена при условии, что она была завершена >14 дней до начала лечения в исследовании. Гормональная терапия может быть разрешена при одобрении спонсором-исследователем.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала лечения в исследовании.
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 100 дней до начала лечения в исследовании.
• Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллогенной трансплантации стволовых клеток или хроническая РТПХ, требующая системного введения стероидов. Местная терапия разрешена для контролируемой РТПХ.
• Получение системной иммуносупрессивной терапии, такой как стероиды или ингибиторы кальциневрина.
• Участники, у которых не восстановились от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции.
• Участники, получающие любые другие исследуемые агенты, направленные на лечение ОМЛ, по данному состоянию.
• Количество лейкоцитов >25×10⁹/л до первой дозы исследуемого лечения.
• Анамнез аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с эганелисибом, венестоклаксом или азацитидином.

• Участники, получающие любые лекарственные средства или вещества в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования:

  • Умеренные или сильные ингибиторы или индукторы CYP2C8 и CYP3A4, включая грейпфрут, грейпфрутовый сок, севильские апельсины, зверобой и травяные добавки, за исключением антибиотиков, противогрибковых или противовирусных средств, которые являются умеренными или сильными ингибиторами CYP3A (предпочтение умеренным ингибиторам CYP3A, если противогрибковая терапия рекомендуется и клинически приемлема).
  • Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp), за исключением азольных противогрибковых средств.
  • Ингибиторы белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP).
• Применение любого из следующих средств начиная с 1 дня Цикла 1 и на протяжении всего исследования: субстратов с узким терапевтическим индексом для P-gp, или варфарина, фенитоина или других субстратов с узким терапевтическим индексом для CYP2C8 или CYP2C9.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку эганелисиб является агентом без известных исследований фертильности и эмбриотоксичности. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев на грудном вскармливании вследствие лечения матери эганелисибом, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится эганелисибом. Эти потенциальные риски также могут относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Анамнез или текущие признаки любого острого или хронического состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, или могут исказить результаты исследования, помешать участию на протяжении всего срока исследования или сделать участие в исследовании несовместимым с наилучшими интересами участника, по мнению Исследователя.
• Участник должен быть способен глотать таблетки и не иметь известных желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание препарата (например, желудочное шунтирование, гастрэктомия, хроническая диарея).