GAVEL: En klinisk undersøgelse med azacitidin, venetoclax og eganelisib (PI3K-gamma-hæmmer) ved akut myeloid leukæmi (GAVEL)

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal have histologisk bekræftet AML, der opfylder en af disse sygdomskategorier:

  • Gruppe A: Recidiv eller refraktær: Deltagere med recidiverende eller refraktær AML eller recidiverende/refraktær AML, som ikke anbefales nogen godkendt målrettet terapi, skal opfylde mindst ét af følgende kriterier: (1) morfologisk recidiv (mindst 5% blaster), eller (2) refraktær over for intensiv kemoterapi (mindst én cyklus af cytarabin og anthracyclin-baseret intensivt regime) eller mindst 2 cyklusser af tidligere HMA/venetoclax-baseret terapi (uden CR/CRh/CRi). Der er ingen grænse for tidligere behandlingslinjer for AML. ELLER
  • (Kun ekspansion) Gruppe B: Ubehandlet AML med ELN 2022 højrisiko-sygdom: Deltagere med nydiagnosticeret eller tidligere ubehandlet AML skal være uegnede til intensiv kemoterapi baseret på Ferrara-kriterier (alder ≥75 år eller tilstedeværelse af komorbiditet).
• Bevis for knoglemarvsinvolveret AML.
• Alder 18-90 år. Da der ikke er nogen doserings- eller bivirkningsdata tilgængelige for brug af eganelisib hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤ 3 hvis 18 til 74 år eller ECOG 0-2 hvis ≥ 75 år.

• Deltagere skal opfylde følgende organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • total serum bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3 x ULN i tilfælde af Gilberts sygdom

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionel ULN
  • Kreatinin clearance (CrCl) ≥ 30 L/min (Cockcroft-Gault formel)
• Tidligere historie med CNS-leukæmi, der er blevet behandlet, asymptomatisk og kontrolleret, er berettiget. CNS-evaluering er ikke påkrævet til screening, hvis asymptomatisk.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet (anden end MDS, MPN, MDS/MPN eller AML), hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af det undersøgte regime, er berettigede til denne undersøgelse. Behandling skal være mindst 12 måneder fra sidste dosis kemoterapi eller immunterapi (undtagen at der ikke er noget krav om et vindue for palliativ strålebehandling eller støttende eller hormonelle terapier). Samtidig malignitet skal betragtes som ikke aktiv eller ikke krævende behandling.
• Mandlige deltagere og kvindelige deltagere/kvinder i den fødedygtige alder (WCBP) skal acceptere følgende: Virkningerne af eganelisib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi andre terapeutiske agenser, der anvendes i denne undersøgelse, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at anvende adækvat prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studieindgang og for varigheden af studiedeltagelsen. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun informere sin behandlende læge omgående. Når eganelisib anvendes alene, skal varigheden af prævention efter sidste dosis være 3 måneder for både mænd og kvinder i den fødedygtige alder. Når eganelisib anvendes med azacitidin + venetoclax, ifølge USPI for azacitidin, skal kvinder med reproduktionspotentiale anvende effektiv prævention under behandling med azacitidin og i 6 måneder efter sidste dosis, og mænd med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale skal anvende effektiv prævention under behandling med azacitidin og i 3 måneder efter sidste dosis. WCBP skal have negativt serum beta humant choriongonadotropin-test målt inden for 7 dage før første dosis eganelisib og samtykke til løbende graviditetstest under studiet.
• Villighed til at praktisere tilstrækkelig solbeskyttelse (dvs. brug af solcreme eller solbeskyttende tøj, begrænsning af sol- og kunstig ultraviolet [UV] eksponering) for studietid og i 30 dage efter sidste dosis eganelisib.
• Acceptere de protokolkrævede knoglemarvsbiopsier.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier:

• Tidligere systemisk kræftbehandling er tilladt, så længe det er >14 dage før studiestart. Hormonbehandling kan være tilladt, hvis godkendt af Sponsor-Investigator.
• Stor operation inden for 28 dage før studiestart.
• Allogen stamcelletransplantation inden for 100 dage før studiestart.
• Aktiv graft-versus-host sygdom (GVHD) efter allogen stamcelletransplantation eller kronisk GVHD, der kræver systemisk steroidadministration. Topikale terapier er tilladt for kontrolleret GVHD.
• Modtager systemisk immunosuppressiv terapi såsom steroider eller calcineurin-hæmmere.
• Deltagere, der ikke er kommet sig efter bivirkninger på grund af tidligere antikræftbehandling, med undtagelse af alopeci.
• Deltagere, der modtager andre undersøgende AML-retterede agenser for denne tilstand.
• Hvid blodlegeme tælling > 25x109/L før første dosis af studiemedicin.
• Historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som eganelisib, venetoclax eller azacitidin.

• Deltagere, der modtager nogen medicin eller stoffer inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin og for varigheden af studiet:

  • Moderate eller stærke hæmmere eller induktorer af CYP2C8 og CYP3A4, inklusive grapefrugt, grapefrugtjuice, Seville-appelsiner, perikon og urtesupplementer, undtagen antibiotika, antimykotika eller antivirale midler, der er moderate eller stærke hæmmere af CYP3A (præference for moderate CYP3A-hæmmere, hvis antimykotisk terapi anbefales, når det er klinisk acceptabelt).
  • P-glykoprotein (P-gp) hæmmere undtagen azol-antimykotika.
  • Brystkræftresistensprotein (BCRP) hæmmere.
• Administration af nogen af følgende fra Cyklus 1 Dag 1 og for studietid: Substrater med et snævert terapeutisk indeks for P-gp, eller Warfarin, phenytoin eller andre substrater med et snævert terapeutisk indeks for CYP2C8 eller CYP2C9
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi eganelisib er et middel uden kendte fertilitets- og udviklingstoksicitetsstudier. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammede børn sekundært til behandling af moderen med eganelisib, skal amning afbrydes, hvis moderen behandles med eganelisib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre agenser anvendt i denne undersøgelse.
• Historie eller nuværende bevis for nogen akut eller kronisk tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller studiemedicinadministration, eller kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagelse for hele forsøgets varighed, eller gøre forsøgsdeltagelse uforenelig med deltagerens bedste interesse, efter Investigatorens mening.
• Deltageren skal være i stand til at sluge piller og ikke have nogen kendt gastrointestinal abnormalitet, der ville påvirke lægemiddelabsorption (eksempler inkluderer gastric bypass, gastrektomi, kronisk diarré).