GAVEL : Un essai clinique avec l'azacitidine, le vénétoclax et l'éganélisib (inhibiteur de PI3K gamma) dans la leucémie aiguë myéloïde (GAVEL)

Critères d'inclusion :

• Les sujets doivent avoir une LAM confirmée histologiquement qui répond à l'une de ces catégories de maladie :

  • Groupe A : Rechute ou réfractaire : Les sujets atteints de LAM en rechute ou réfractaire, ou de LAM en rechute/réfractaire, pour lesquels aucune thérapie ciblée approuvée n'est recommandée, doivent répondre à l'un des critères suivants : (1) rechute morphologique (au moins 5 % de blastes), ou (2) réfractaire à une chimiothérapie intensive (au moins un cycle de régime intensif à base de cytarabine et d'anthracycline) ou au moins 2 cycles de thérapie antérieure à base d'HMA/vénétoclax (sans RC/RCh/RCi). Aucune limite au nombre de lignes de thérapie antérieure pour la LAM. OU
  • (Extension uniquement) Groupe B : LAM non traitée avec une maladie à risque défavorable ELN 2022 : Les sujets avec une LAM nouvellement diagnostiquée ou précédemment non traitée doivent être inéligibles à une chimiothérapie intensive selon les critères de Ferrara (âge ≥75 ans ou présence de comorbidités).
• Preuve d'une LAM impliquant la moelle osseuse.
• Âge de 18 à 90 ans. Comme aucune donnée de dosage ou d'événement indésirable n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'éganélisib chez les participants <18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• État fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 3 si âgé de 18 à 74 ans ou ECOG 0-2 si ≥ 75 ans.

• Les sujets doivent présenter les fonctions organiques et médullaires suivantes définies ci-dessous :

  • bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle ou

    ≤ 3 x LSN en cas de maladie de Gilbert

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x la LSN institutionnelle
  • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 L/min (formule de Cockcroft-Gault)
• Antécédents de leucémie du SNC traitée, asymptomatique et contrôlée sont éligibles. Une évaluation du SNC n'est pas requise pour le dépistage si asymptomatique.
• Les sujets avec une tumeur maligne antérieure ou concomitante (autre que SMD, NMP, SMD/NMP, ou LAM) dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai. Le traitement doit être à au moins 12 mois de la dernière dose de chimiothérapie ou d'immunothérapie (sauf qu'aucun délai n'est requis pour la radiothérapie palliative ou les thérapies de soutien ou hormonales). La tumeur maligne concomitante doit être considérée comme non active ou ne nécessitant pas de traitement.
• Les sujets masculins et les sujets féminins/femmes en âge de procréer (FEP) doivent accepter ce qui suit : Les effets de l'éganélisib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Lorsque l'éganélisib est utilisé seul, la durée de la contraception après la dernière dose doit être de 3 mois pour les hommes et les femmes en âge de procréer. Lorsque l'éganélisib est utilisé avec l'azacitidine + vénétoclax, selon l'USPI pour l'azacitidine, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec l'azacitidine et pendant 6 mois après la dernière dose, et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec l'azacitidine et pendant 3 mois après la dernière dose. Les FEP doivent avoir un test de bêta-hCG sérique négatif réalisé dans les 7 jours précédant la première dose d'éganélisib et consentir à des tests de grossesse réguliers pendant l'étude.
• Volonté de pratiquer une protection solaire adéquate (c'est-à-dire utilisation d'écran solaire ou de vêtements protecteurs, limitation de l'exposition au soleil et aux ultraviolets [UV] artificiels) pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose d'éganélisib.
• Accepter les biopsies de moelle osseuse requises par le protocole.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

• Une thérapie anticancéreuse systémique antérieure est autorisée à condition qu'elle soit >14 jours avant le début du traitement de l'étude. Une thérapie hormonale peut être autorisée si approuvée par l'investigateur-promoteur.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Greffe de cellules souches allogénique dans les 100 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active après une greffe de cellules souches allogénique ou GVHD chronique nécessitant une administration systémique de stéroïdes. Les thérapies topiques sont autorisées pour une GVHD contrôlée.
• Recevoir une thérapie immunosuppressive systémique telle que des stéroïdes ou des inhibiteurs de la calcineurine.
• Participants qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à une thérapie anticancéreuse antérieure, à l'exception de l'alopécie.
• Participants recevant tout autre agent expérimental dirigé contre la LAM pour cette condition.
• Numération leucocytaire > 25x10⁹/L avant la première dose du traitement de l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'éganélisib, au vénétoclax ou à l'azacitidine.

• Participants recevant tout médicament ou substance dans les 14 jours précédant la première dose du médicament de l'étude et pendant la durée de l'étude :

  • Inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants du CYP2C8 et du CYP3A4, y compris le pamplemousse, le jus de pamplemousse, les oranges de Séville, le millepertuis et les suppléments à base de plantes, sauf pour les antibiotiques, antifongiques ou antiviraux qui sont des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (préférence pour les inhibiteurs modérés du CYP3A si une thérapie antifongique est recommandée lorsque cliniquement acceptable).
  • Inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) sauf les antifongiques azolés.
  • Inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
• Administration de l'un des éléments suivants à partir du jour 1 du cycle 1 et pendant la durée de l'étude : Substrats à index thérapeutique étroit pour la P-gp, ou warfarine, phénytoïne, ou autres substrats à index thérapeutique étroit pour le CYP2C8 ou le CYP2C9.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'éganélisib est un agent sans études connues de toxicité sur la fertilité et le développement. Comme il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaire au traitement de la mère avec l'éganélisib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec l'éganélisib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition aiguë ou chronique, thérapie ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament de l'étude, ou pouvant fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation pour toute la durée de l'essai, ou rendre la participation à l'essai incompatible avec le meilleur intérêt du participant, selon l'avis de l'Investigateur.
• Le participant doit être capable d'avaler des pilules et ne doit pas avoir d'anomalie gastro-intestinale connue qui affecterait l'absorption du médicament (exemples : pontage gastrique, gastrectomie, diarrhée chronique).