GAVEL: En klinisk prövning med azacitidin, venetoklax och eganelisib (PI3K-gamma-hämmare) vid akut myeloisk leukemi (GAVEL)

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha histologiskt bekräftad AML som uppfyller en av dessa sjukdomskategorier:

  • Grupp A: Återfall eller refraktär: Deltagare med återfall eller refraktär AML eller återfall/refraktär AML, som inte rekommenderas för någon godkänd målriktad terapi, måste uppfylla något av följande kriterier: (1) morfologiskt återfall (minst 5% blastceller), eller (2) refraktär mot intensiv kemoterapi (minst en cykel av cytarabin- och antracyklinbaserad intensiv behandling) eller minst 2 cykler av tidigare HMA/venetoklax-baserad terapi (utan CR/CRh/CRi). Ingen gräns för tidigare behandlingslinjer av AML. ELLER
  • (Endast expansionsgrupp) Grupp B: Obearbetad AML med ELN 2022 högrisk sjukdom: Deltagare med nydiagnostiserad eller tidigare obearbetad AML måste vara olämpliga för intensiv kemoterapi baserat på Ferrara-kriterier (ålder ≥75 år eller förekomst av komorbiditet).
• Bevis på benmärgsinvolverad AML.
• Ålder 18-90 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga för användning av eganelisib hos deltagare <18 år, är barn uteslutna från denna studie, men kommer att vara berättigade för framtida pediatriska studier.
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus ≤3 om 18 till 74 år eller ECOG 0-2 om ≥75 år.

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och benmärgsfunktion som definieras nedan:

  • totalt serum-bilirubin ≤1,5 x institutionell övre referensgräns (ULN) eller

    ≤3 x ULN vid Gilberts sjukdom

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionell ULN
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥30 L/min (Cockcroft-Gault formel)
• Tidigare historia av CNS-leukemi som har behandlats, är asymptomatisk och kontrollerad är berättigad. CNS-utvärdering krävs inte för screening om asymptomatisk.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet (annat än MDS, MPN, MDS/MPN eller AML) vars naturliga förlopp eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av den undersökta behandlingen är berättigade för denna studie. Behandling måste vara minst 12 månader från senaste dos av kemoterapi eller immunterapi (förutom att inget fönster krävs för palliativ strålning eller stödjande eller hormonella terapier). Samtidig malignitet måste anses vara inaktiv eller inte kräva behandling.
• Manliga deltagare och kvinnliga deltagare/kvinnor i barnafödande ålder (WCBP) måste gå med på följande: Effekterna av eganelisib på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra terapeutiska agens som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i barnafödande ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under studieperioden. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon informera sin behandlande läkare omedelbart. När eganelisib används ensamt, ska preventivmedelsanvändningen efter sista dosen vara 3 månader för både män och kvinnor i barnafödande ålder. När eganelisib används med azacitidin + venetoklax, enligt USPI för azacitidin, ska kvinnor i reproduktiv ålder använda effektiv preventivmedel under behandling med azacitidin och i 6 månader efter sista dosen, och män med kvinnliga partner i reproduktiv ålder ska använda effektiv preventivmedel under behandling med azacitidin och i 3 månader efter sista dosen. WCBP måste ha negativt serum-beta human chorionic gonadotropin-test inom 7 dagar före första dosen av eganelisib och samtycka till pågående graviditetstestning under studien.
• Beredskap att praktisera adekvat solskydd (dvs. användning av solskyddskräm eller solskyddskläder, begränsning av sol- och artificiell ultraviolett [UV]-exponering) under studieperioden och i 30 dagar efter sista dosen av eganelisib.
• Gå med på protokollkrävda benmärgsbiopsier.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

• Tidigare systemisk cancerbehandling tillåts så länge den är >14 dagar före studiestart. Hormonell terapi kan tillåtas om godkänd av Sponsor-Investigatör.
• Större kirurgi inom 28 dagar före studiestart.
• Allogen stamcellstransplantation inom 100 dagar före studiestart.
• Aktiv graft-versus-host sjukdom (GVHD) efter allogen stamcellstransplantation eller kronisk GVHD som kräver systemisk steroidadministration. Topikal terapi tillåts för kontrollerad GVHD.
• Tar systemisk immunosuppressiv terapi som steroider eller kalcineurinhämmare.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi med undantag av alopeci.
• Deltagare som tar några andra undersökta AML-riktade agens för detta tillstånd.
• Vita blodkroppar >25x109/L före första dosen av studiebehandling.
• Historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som eganelisib, venetoklax eller azacitidin.

• Deltagare som tar några läkemedel eller substanser inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedel och under studieperioden:

  • Måttliga eller starka hämmare eller induktorer av CYP2C8 och CYP3A4, inklusive grapefrukt, grapefruktjuice, Seville-apelsiner, S:t Johannesört och örtkosttillskott, förutom antibiotika, antimykotika eller antivirala medel som är måttliga eller starka hämmare av CYP3A (preferens för måttliga CYP3A-hämmare om antimykotisk terapi rekommenderas när kliniskt acceptabelt).
  • P-glykoprotein (P-gp) hämmare förutom azolantimykotika.
  • Bröstcancerresistensprotein (BCRP) hämmare.
• Administration av något av följande från Cykel 1 Dag 1 och under studieperioden: Substrat med smalt terapeutiskt index för P-gp, eller Warfarin, fenytoin eller andra substrat med smalt terapeutiskt index för CYP2C8 eller CYP2C9
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom eganelisib är ett agens utan kända fertilitets- och utvecklingstoxicitetsstudier. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med eganelisib, bör amning avbrytas om modern behandlas med eganelisib. Dessa potentiella risker kan också gälla för andra agens som används i denna studie.
• Historia eller nuvarande bevis på något akut eller kroniskt tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, eller kan förvirra resultaten av studien, störa deltagande under hela studieperioden, eller göra studiedeltagande oförenligt med deltagarens bästa intresse, enligt Investigatörens åsikt.
• Deltagaren måste kunna svälja tabletter och inte ha någon känd gastrointestinal abnormalitet som skulle påverka läkemedelsabsorption (exempel inkluderar gastric bypass, gastrektomi, kronisk diarré).