GAVEL: Klinikai vizsgálat az Azacitidin, Venetoclax és Eganelisib (PI3K Gamma Gátló) kombinációjával Akut Myeloid Leukémiában (GAVEL)

Befogadási kritériumok:

• A betegeknek hisztológiailag igazolt AML-nek kell lenniük, amely megfelel a következő betegségkategóriák egyikének:

  • A csoport: Relapsz vagy refrakter: A relapszban vagy refrakter AML-ben szenvedő, vagy relapszban/refrakter AML-ben szenvedő betegek, akiknek nem ajánlott bármilyen engedélyezett célzott terápia, meg kell felelniük a következő kritériumok bármelyikének: (1) morfológiai relapsz (legalább 5% blaszt), vagy (2) intenzív kemoterápiára refrakter (legalább egy ciklus citarabin és antraciklin alapú intenzív kezelés) vagy legalább 2 ciklus korábbi HMA/venetoclax alapú terápia (CR/CRh/CRi nélkül). Nincs korlátozás az AML-terápiák korábbi vonalaira. VAGY
  • (Csak bővítés esetén) B csoport: Kezeletlen AML ELN 2022 kedvezőtlen kockázatú betegséggel: Az újonnan diagnosztizált vagy korábban kezeletlen AML-ben szenvedő betegeknek alkalmatlannak kell lenniük intenzív kemoterápiára a Ferrara-kritériumok alapján (életkor ≥75 év vagy komorbiditás jelenléte).
• AML-vel érintett csontvelő bizonyítéka.
• Életkor 18-90 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok az eganelisib használatáról a <18 éves résztvevőknél, a gyermekek ki vannak zárva ebből a vizsgálatból, de jövőbeli gyermekkori vizsgálatokra jogosultak lesznek.
• Eastern Cooperative Oncology Group teljesítményállapot ≤3, ha 18-74 éves, vagy ECOG 0-2, ha ≥75 éves.

• A betegeknek meg kell felelniük az alábbi szerv- és csontvelő-funkcióknak, az alábbiak szerint meghatározva:

  • teljes szérum bilirubin ≤1,5 × intézményi felső normálhatár (ULN) vagy ≤3 × ULN Gilbert-betegség esetén

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN
  • Kreatinin clearance (CrCl) ≥30 L/perc (Cockcroft-Gault formula)
• Korábbi CNS leukémia anamnézise, amely kezelve volt, tünetmentes és kontrollált, jogosult. CNS értékelés nem szükséges szűréshez, ha tünetmentes.
• Korábbi vagy egyidejű malignitással (MDS, MPN, MDS/MPN vagy AML kivételével) rendelkező betegek, akiknél a betegség természetes lefolyása vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati kezelés biztonsági vagy hatékonysági értékelését, jogosultak erre a vizsgálatra. A kezelésnek legalább 12 hónapnak kell eltelnie az utolsó kemoterápiás vagy immunterápiás adagtól (kivéve, hogy nincs időablak szükséges palliatív sugárkezeléshez vagy támogató vagy hormonális terápiákhoz). Az egyidejű malignitást nem aktívnak vagy kezelést nem igénylőnek kell tekinteni.
• A férfi betegeknek és a gyermekvállalásra képes női betegeknek/nőknek (WCBP) egyet kell érteniük a következőkkel: Az eganelisib hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt és mivel a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogének, a gyermekvállalásra képes nőknek és férfiaknak megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy gátló módszer; szexuális absztinencia) kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálati részvétel ideje alatt. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát. Amikor az eganelisibet egyedül használják, a fogamzásgátlás időtartama az utolsó adag után 3 hónapnak kell lennie mind a gyermekvállalásra képes férfiak, mind a nők esetében. Amikor az eganelisibet azacitidin + venetoclax-szal együtt használják, az azacitidin USPI-ja szerint a reprodukciós potenciállal rendelkező nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az azacitidin kezelése alatt és az utolsó adag után 6 hónapig, és a reprodukciós potenciállal rendelkező női partnerekkel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az azacitidin kezelése alatt és az utolsó adag után 3 hónapig. A WCBP-nek negatív szérum béta humán choriongonadotropin tesztet kell végezni 7 napon belül az eganelisib első adagja előtt, és hozzá kell járulniuk a folyamatos terhességi teszteléshez a vizsgálat alatt.
• Hajlandóság megfelelő napvédelem gyakorlására (pl. napvédő krém vagy napvédő ruházat használata, nap- és mesterséges ultraibolya [UV] expozíció korlátozása) a vizsgálat időtartama alatt és az eganelisib utolsó adagja után 30 napig.
• Egyetértés a protokoll által előírt csontvelő-biopsziákkal.
• Képesség a megértésre és hajlandóság egy írott tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírására.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi szisztémás rákterápia megengedett, feltéve, hogy >14 nappal a vizsgálati kezelés kezdete előtt. Hormonterápia megengedhető, ha a Kutatásvezető-Vizsgáló jóváhagyja.
• Nagyobb műtét 28 napon belül a vizsgálati kezelés kezdete előtt.
• Allogén őssejt-transzplantáció 100 napon belül a vizsgálati kezelés kezdete előtt.
• Aktív graft versus host betegség (GVHD) allogén őssejt-transzplantáció után vagy krónikus GVHD, amely szisztémás szteroid adagolást igényel. Kontrollált GVHD esetén topikális terápiák megengedettek.
• Szisztémás immunszuppresszív terápia, mint például szteroidok vagy kalcineurin-gátlók szedése.
• Résztvevők, akik nem épültek fel a korábbi rákterápia miatti mellékhatásokból, a hajhullás kivételével.
• Résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati AML-irányított szereket kapnak erre az állapotra.
• Fehérvérsejtszám >25×10⁹/L a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Allergiás reakciók anamnézise az eganelisibhez, venetoclaxhoz vagy azacitidinhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekre.

• Résztvevők, akik bármilyen gyógyszert vagy anyagot kapnak 14 napon belül a vizsgálati szer első adagja előtt és a vizsgálat időtartama alatt:

  • Közepes vagy erős CYP2C8 és CYP3A4 gátlók vagy induktorok, beleértve a grapefruitot, grapefruit levét, sevillai narancsot, Szent János kenyérfűt és növényi kiegészítőket, kivéve az antibiotikumokat, gombaellenes vagy antivirális szereket, amelyek közepes vagy erős CYP3A gátlók (preferencia közepes CYP3A gátlókra, ha gombaellenes terápia ajánlott, amikor klinikailag elfogadható).
  • P-glikoprotein (P-gp) gátlók, kivéve az azol gombaellenes szereket.
  • Mellrákrezisztencia fehérje (BCRP) gátlók.
• Bármelyik alábbi alkalmazása az 1. ciklus 1. napjától és a vizsgálat időtartama alatt: P-gp-hez szűk terápiás indexű szubsztrátok, vagy Warfarin, fenitoin, vagy egyéb CYP2C8 vagy CYP2C9-hez szűk terápiás indexű szubsztrátok
• A terhes nők ki vannak zárva ebből a vizsgálatból, mert az eganelisib olyan szer, amelynek ismeretlenek a termékenységi és fejlődési toxicitási vizsgálatai. Mivel ismeretlen, de potenciális kockázat van a szoptatós csecsemőkben a mellékhatásokra az anya eganelisib kezelése miatt, a szoptatást le kell állítani, ha az anyát eganelisibbel kezelik. Ezek a potenciális kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Bármely akut vagy krónikus állapot, terápia vagy laboratóriumi anomália anamnézise vagy jelenlegi bizonyítéka, amely növelheti a vizsgálati részvétellel vagy a vizsgálati szer adagolásával járó kockázatot, vagy összezavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja a teljes vizsgálati időtartam alatti részvételt, vagy a vizsgálati részvételt a résztvevő legjobb érdekeivel összeegyeztethetetlenné teheti a Vizsgáló véleménye szerint.
• A résztvevőnek képesnek kell lennie tablettákat lenyelni, és nem lehet ismert gastrointestinalis rendellenessége, amely befolyásolná a gyógyszer felszívódását (példák: gyomorbetegítés, gastrektómia, krónikus hasmenés).