GAVEL: Klinická studie s azacitidinem, venetoclaxem a eganelisibem (inhibitor PI3K gama) u akutní myeloidní leukémie (GAVEL)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou AML, která splňuje jednu z těchto kategorií onemocnění:

  • Skupina A: Relapsovaná nebo refrakterní: Pacienti s relapsovanou nebo refrakterní AML nebo relapsovanou/refrakterní AML, u kterých není doporučena žádná schválená cílená terapie, musí splňovat jedno z následujících kritérií: (1) morfologický relaps (alespoň 5 % blastů), nebo (2) refrakternost vůči intenzivní chemoterapii (alespoň jeden cyklus intenzivního režimu založeného na cytarabinu a antracyklinu) nebo alespoň 2 cykly předchozí terapie založené na HMA/venetoklaxu (bez CR/CRh/CRi).
    Žádné omezení počtu předchozích linií terapie AML.
    NEBO
  • (Pouze expanze) Skupina B: Neléčená AML s onemocněním vysokého rizika podle ELN 2022: Pacienti s nově diagnostikovanou nebo dříve neléčenou AML musí být na základě Ferrara kritérií (věk ≥75 let nebo přítomnost komorbidit) nezpůsobilí pro intenzivní chemoterapii.
• Důkaz postižení kostní dřeně AML.
• Věk 18–90 let.
  Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích použití eganelisibu u účastníků <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group ≤3, pokud je věk 18 až 74 let, nebo ECOG 0–2, pokud je věk ≥75 let.

• Pacienti musí splňovat následující funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • celkový sérový bilirubin ≤1,5× horní hranice normy (ULN) instituce nebo
    ≤3× ULN v případě Gilbertovy choroby

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5× horní hranice normy (ULN) instituce
  • Klírens kreatininu (CrCl) ≥30 l/min (Cockcroft-Gault vzorec)
• Předchozí anamnéza leukémie CNS, která byla léčena, je asymptomatická a pod kontrolou, je způsobilá.
  Vyšetření CNS není pro screening vyžadováno, pokud je pacient asymptomatický.
• Pacienti s předchozím nebo současným maligním onemocněním (jiným než MDS, MPN, MDS/MPN nebo AML), jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, jsou pro tuto studii způsobilí.
  Od poslední dávky chemoterapie nebo imunoterapie musí uplynout alespoň 12 měsíců (kromě paliativní radioterapie nebo podpůrné nebo hormonální terapie, kde není vyžadováno žádné okno).
  Současné maligní onemocnění musí být považováno za neaktivní nebo nevyžadující léčbu.
• Mužští pacienti a ženské pacientky/ženy v reprodukčním věku (WCBP) musí souhlasit s následujícím: Účinky eganelisibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy.
  Z tohoto důvodu a protože jiné terapeutické látky používané v této studii jsou známé jako teratogenní, musí ženy v reprodukčním věku a muži souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii.
  Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner participuje v této studii, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  Když je eganelisib používán samostatně, doba antikoncepce po poslední dávce by měla být 3 měsíce pro muže i ženy v reprodukčním věku.
  Když je eganelisib používán s azacitidinem + venetoklaxem, podle USPI pro azacitidin by ženy v reprodukčním věku měly používat účinnou antikoncepci během léčby azacitidinem a po dobu 6 měsíců po poslední dávce a muži s partnery v reprodukčním věku by měli používat účinnou antikoncepci během léčby azacitidinem a po dobu 3 měsíců po poslední dávce.
  WCBP musí mít negativní test na beta lidský choriový gonadotropin v séru provedený do 7 dnů před první dávkou eganelisibu a souhlasit s průběžným testováním těhotenství během studie.
• Ochota dodržovat adekvátní ochranu před sluncem (tj. používání opalovacího krému nebo oděvu chránícího před sluncem, omezení vystavení slunci a umělému ultrafialovému [UV] záření) po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce eganelisibu.
• Souhlas s biopsiemi kostní dřeně vyžadovanými protokolem.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

• Předchozí systémová protinádorová terapie je povolena za předpokladu, že uplynulo >14 dnů před zahájením léčby ve studii.
  Hormonální terapie může být povolena, pokud schválí hlavní výzkumník.
• Hlavní chirurgický výkon do 28 dnů před zahájením léčby ve studii.
• Alogenní transplantace kmenových buněk do 100 dnů před zahájením léčby ve studii.
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) po alogenní transplantaci kmenových buněk nebo chronická GVHD vyžadující systémové podávání steroidů.
  Topické terapie jsou povoleny pro kontrolovanou GVHD.
• Příjem systémové imunosupresivní terapie, jako jsou steroidy nebo inhibitory kalcineurinu.
• Účastníci, kteří se nezotavili z nežádoucích účinků způsobených předchozí protinádorovou terapií, s výjimkou alopecie.
• Účastníci, kteří pro toto onemocnění užívají jakékoli jiné zkoumané látky zaměřené na AML.
• Počet bílých krvinek >25×10⁹/l před první dávkou léčby ve studii.
• Anamnéza alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické povahy jako eganelisib, venetoklax nebo azacitidin.

• Účastníci užívající jakékoli léky nebo látky do 14 dnů před první dávkou studijního léku a po dobu trvání studie:

  • Střední nebo silné inhibitory nebo induktory CYP2C8 a CYP3A4, včetně grapefruitu, grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů, třezalky tečkované a bylinných doplňků, s výjimkou antibiotik, antimykotik nebo antivirotik, které jsou středními nebo silnými inhibitory CYP3A (preference pro střední inhibitory CYP3A, pokud je antimykotická terapie doporučena, když je klinicky přijatelná).
  • Inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) s výjimkou azolových antimykotik.
  • Inhibitory proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP).
• Podávání kteréhokoli z následujících od 1. dne 1. cyklu a po dobu trvání studie: substráty s úzkým terapeutickým indexem pro P-gp, nebo warfarin, fenytoin nebo jiné substráty s úzkým terapeutickým indexem pro CYP2C8 nebo CYP2C9
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože eganelisib je látka bez známých studií toxicity na plodnost a vývoj.
  Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky eganelisibem, mělo by být kojení ukončeno, pokud je matka léčena eganelisibem.
  Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na jiné látky používané v této studii.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli akutního nebo chronického stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku, nebo by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast po celou dobu trvání studie, nebo činit účast ve studii neslučitelnou s nejlepším zájmem účastníka, podle názoru výzkumníka.
• Účastník musí být schopen polykat tablety a nesmí mít žádnou známou gastrointestinální abnormalitu, která by ovlivnila absorpci léku (příklady zahrnují bypass žaludku, gastrektomii, chronický průjem).