PIK3CA変異を有する前治療歴のある進行性三陰性乳がんにおけるイナボリシブとエリブリンの併用療法の有効性と安全性を評価する第II相単群試験

組み入れ基準:

• 患者は研究参加のために以下の基準を満たす必要があります:

  • 署名済みインフォームド・コンセント書
  • インフォームド・コンセント書に署名する日に少なくとも18歳以上の女性参加者
  • RECIST v1.1に基づく評価可能または測定可能な疾患
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Statusが0または1
  • 12週間以上の余命

  • 研究治療開始前14日以内に以下の基準で定義される適切な血液学的および臓器機能:

    • 絶対好中球数 ≥ 1500/μL
    • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
    • 血小板数 ≥ 100,000/μL
    • 空腹時血糖 < 126 mg/dL または < 7 mmol/L、およびグリコヘモグロビン (HbA1C) < 6.5% または < 48 mmol/mol
    • 総ビリルビン ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) (Gilbert病の場合は < 3 × ULN)
    • 血清アルブミン ≥ 2.5 g/dL または 25 g/L
    • ASTおよびALT ≤ 2.5 × ULN、以下の例外を除く:

• 肝転移が記録されている患者: ASTおよびALT ≤ 5.0 × ULN

  o ALP ≤ 2.5 × ULN、以下の例外を除く:

• 肝または骨転移が記録されている参加者: ALP ≤ 5.0 × ULN

  o INR < 1.5 × ULN および aPTT < 1.5 × ULN

• ワルファリンまたは類似薬剤（ビタミンK拮抗薬など）による抗凝固療法を必要とする参加者は、2から3の安定したINRが必要です。 人工心臓弁のために抗凝固療法が必要な場合は、2.5から3.5の安定したINRが許可されます。

  • Cockcroft-Gaultの糸球体濾過率推定に基づくクレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/min。

    • コントロールされたHBV感染症の参加者は、以下の場合に許可されます:

  • 正常なALTレベル
  • 陽性のB型肝炎表面抗原 (HbsAg) および陰性の総B型肝炎コア抗体 (HbcAb)、または陽性のHbcAbと
  • HBV DNA ≤ 2000 UI/mL

• 彼らは地域のガイドラインに従った抗ウイルス治療を受けています。 予防的治療とフォローアップは、地域の標準治療に従って専門医によって行われる必要があります。 研究治療に関連する全体的な潜在的利益は、研究者によって全体的なリスクを上回るとみなされるべきです。

  • スクリーニング時の陰性のC型肝炎ウイルス (HCV) 抗体検査、または陽性のHCV抗体検査に続くスクリーニング時の陰性のHCV RNA検査

  • 組織学的または細胞学的に確認された、局所進行性または転移性の乳腺腺癌で、治癒を目的とした外科的または放射線療法に適さないもの

    • American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) ガイドライン31に従って文書化されたHR陰性腫瘍。直近の利用可能な地域評価に基づき、エストロゲン受容体 (ER) およびプロゲステロン受容体 (PgR) に対して陽性染色を示す腫瘍細胞が < 1% と定義されます。
    • ASCO/CAPガイドラインに従って文書化されたHER2陰性腫瘍。直近の利用可能な地域評価に基づき、HER2免疫組織化学 (IHC) スコアが0または1+、またはIHCスコア2+でHER2遺伝子増幅の欠如を示す陰性の蛍光、発色、または銀in situハイブリダイゼーションテストを伴う、またはHER2/CEP17比が < 2.0と定義されます。

  • 進行期において少なくとも1ラインの全身療法後に進行したもの。

    o 進行期において化学療法または抗体薬物複合体 (ADC) を、チェックポイント阻害剤治療の有無にかかわらず受けた患者は登録対象となります。

  • 新鮮な（推奨）またはアーカイブ腫瘍組織標本、および新たに採取された治療前血液サンプルの提供に同意すること。 標本は、直近に採取され利用可能な腫瘍組織から、可能であれば疾患の転移部位から採取されることが望ましいです。 アーカイブ腫瘍組織は、参加者が研究のために（事前）スクリーニングされる前に採取された腫瘍組織と定義され、転移性疾患（推奨）または原発腫瘍のいずれかから採取されたものであることができます。 標本の要件についてはセクション8.2.8を参照してください。
  • バイオマーカー適格性の確認：研究適格なPIK3CA変異の存在を文書化する腫瘍組織の中央検査からの有効な結果。 適格なPIK3CA変異は以下のように定義されます（71のPIK3CA変異）：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S 適格なPIK3CA変異を同定するための中央検査は、スポンサー指定の中央検査研究所で実施される全エクソームシーケンシングです。
  • 妊娠可能な女性の場合：禁欲（異性間性交を控える）または男性パートナーの精巣摘除が確認されていない限り、男性用コンドームと殺精子剤の併用（男性パートナーの場合）と組み合わせた、年間失敗率 < 1% の高効率避妊法（非ホルモン）の使用に同意すること。 治療期間中およびイナボリシブ最終投与後少なくとも60日間、エリブリン最終投与後少なくとも3ヶ月間、卵子提供を控えることに同意すること。

女性は、初潮を迎え、閉経後状態に達しておらず（閉経以外の特定原因のない無月経が連続12ヶ月以上続いていない）、外科的不妊手術（卵巣および/または子宮の摘出）を受けていない場合、妊娠可能とみなされます。

性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好ましい通常の生活様式に関連して評価されるべきです。 周期的禁欲（例：カレンダー法、排卵期法、症状体温法、排卵後法）および膣外射精は受容可能な避妊法ではありません。

除外基準:

• 以下のいずれかの基準を満たす患者は研究参加から除外されます:

  • 妊娠中、授乳中、または研究中に妊娠する意思があること

    o 妊娠可能な女性（卵管結紮術を受けた者を含む）は、研究治療開始前14日以内に陰性の妊娠検査結果が必要です。

  • 化生性乳癌
  • サイクル1デイ1の4週間以内の放射線療法
  • 研究参加時に継続的な全身治療を必要とする2型糖尿病；または1型糖尿病の既往歴
  • 吸収不良症候群または経腸吸収を妨げるその他の状態
  • 錠剤を飲み込むことができない、または飲み込む意思がないこと
  • 髄膜癌腫症または癌性髄膜炎の既往歴

  • 既知で未治療、または活動性のCNS転移（進行中または症状管理のために抗けいれん薬またはコルチコステロイドを必要とする）。 治療歴のあるCNS転移の患者は、以下のすべての基準を満たす場合に適格となります:

    • CNS外に（RECIST v1.1に基づく）測定可能または評価可能な疾患があること
    • CNS転移の治療としてのコルチコステロイドの継続的必要性がなく、登録前 ≥ 2週間コルチコステロイドを中止し、CNS転移に起因する継続的症状がないこと
    • CNS指向療法完了時の画像所見による改善の実証、およびCNS指向療法完了からスクリーニング画像検査までの間に中間期の進行の証拠がないこと
    • スクリーニングCNS画像検査が放射線療法完了後 ≥ 4週間経過していること
    • 頭蓋内出血または脊髄出血の既往歴がないこと

  • 14日ごとまたはそれ以上頻繁にドレナージ処置を必要とする胸水、心嚢水、または腹水

    o 留置胸郭または腹腔カテーテルは、患者が処置から適切に回復し、血行動態的に安定し、症状が改善している場合に許可されることがあります。

  • ビスホスホネートまたはデノスマブ療法の継続的使用を必要とする症状性高カルシウム血症

    o 骨転移または骨減少症/骨粗鬆症のためのビスホスホネートおよびデノスマブ療法は許可されます。

  • 研究者の意見で患者の安全性に影響を与える可能性のある活動性感染症；またはサイクル1デイ1の7日以内に静脈内（IV）抗生物質を必要とする重篤な感染症
  • いずれかの眼の活動性炎症性（例：ぶどう膜炎または硝子体炎）または感染性（例：結膜炎、角膜炎、強膜炎、または眼内炎）状態、またはいずれかの眼の特発性または自己免疫関連ぶどう膜炎の既往歴
  • 毎日の補助酸素の必要性
  • 基礎となる乳癌に特異的でない症状性活動性肺疾患、間質性肺炎を含む
  • 活動性結核

  • 炎症性疾患（例：クローン病または潰瘍性大腸炎）の既往歴または活動性、または活動性腸管炎症（憩室炎を含む）

    o 現在免疫抑制剤（例：スルファサラジン）を投与されている患者は活動性疾患があるとみなされ、したがって不適格となります。

  • 個人の安全な研究参加および完遂を妨げる重篤な医学的状態または臨床検査値の異常
  • 以前の造血幹細胞または骨髄移植、または骨髄の30%以上を含む放射線療法

  • 以前の癌治療からの未解決の毒性 > グレード1、以下を除く:

    • ホットフラッシュおよび脱毛（任意のグレードでも可）
    • 末梢神経障害（グレード1まで可）
  • 研究治療開始前4週間以内の重大な外傷または大手術、または研究中の計画手術
  • スクリーニング時の陽性HIV検査

  • 臨床的に有意な肝疾患の既往歴、重度の肝機能障害（ChildPugh Class B/C）、活動性ウイルス性またはその他の肝炎、現在のアルコール乱用、または肝硬変を含む

    o 活動性HBV感染症と定義される患者：陽性HbsAg、陽性HbcAb、HBV DNA > 2000 UI/mL、および/または上昇したALTレベル

  • 同意前5年以内の悪性腫瘍の既往歴、本研究で調査中の癌および転移または死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（例：5年生存率 > 90%）、例えば適切に治療された子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺癌、乳管上皮内癌、またはステージI子宮癌を除く
  • 臨床的に有意とみなされる異常な心電図（例：完全左脚ブロック、第2度または第3度房室ブロック）または以前の心筋梗塞の証拠の既往歴または存在

  • 臨床的に有意な心血管機能障害の既往歴または活動性、以下を含む:

    • 研究治療初回投与前6ヶ月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の既往歴
    • 研究治療初回投与前6ヶ月以内の心筋梗塞の既往歴
    • New York Heart Association Class IIIまたはIV心疾患または薬物療法を必要とするうっ血性心不全
    • 制御不能な不整脈、薬物療法を必要とする心室性不整脈の既往歴または活動性
    • 症状性または不安定狭心症の冠動脈疾患
    • 先天性QT延長症候群またはFridericia式で補正したQT間隔 (QTcF) > 470 ms（少なくとも30分以上離れた2回の心電図で確認）、QT延長または短縮症候群の既往歴、ブルガダ症候群または既知の補正QT間隔延長の既往歴、またはトルサード・ド・ポアント。
  • 研究薬またはそのいずれかの添加物に対する既知のアレルギーまたは過敏症

  • 以下のいずれかの以前の治療歴を持つ患者は除外されます:

    • 進行性TNBCに対する以前のPARP阻害剤治療
    • 進行性TNBCに対する以前の化学療法なしに内分泌療法またはHER2標的療法のみで進行したもの
    • 研究治療開始前28日以内の試験的治療
    • PI3K、AKT、またはmTOR阻害剤またはエリブリンのいずれかによる以前の治療