Uno studio di fase II, a braccio singolo, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Inavolisib in combinazione con Eribulina nel carcinoma mammario triplo negativo avanzato pretrattato con mutazione PIK3CA

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

  • Modulo di consenso informato firmato
  • Partecipanti di sesso femminile che abbiano almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato
  • Malattia valutabile o misurabile secondo RECIST v1.1
  • Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
  • Aspettativa di vita > 12 settimane

  • Adeguata funzione ematologica e d'organo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio, definita dai seguenti parametri:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/μL
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL
    • Glicemia a digiuno < 126 mg/dL o < 7 mmol/L ed emoglobina glicata (HbA1C) < 6,5% o < 48 mmol/mol
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (< 3 × ULN in caso di malattia di Gilbert)
    • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL o 25 g/L
    • AST e ALT ≤ 2,5 × ULN con la seguente eccezione:

• Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5,0 × ULN

  o ALP ≤ 2,5 × ULN con la seguente eccezione:

• Partecipanti con metastasi epatiche o ossee documentate: ALP ≤ 5,0 × ULN

  o INR < 1,5 × ULN e aPTT < 1,5 × ULN

• Per i partecipanti che necessitano di terapia anticoagulante con warfarin o agenti simili (come antagonisti della vitamina K), è richiesto un INR stabile compreso tra 2 e 3. Se l'anticoagulazione è necessaria per una valvola cardiaca protesica, è consentito un INR stabile compreso tra 2,5 e 3,5.

  • Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min calcolata sulla base della stima del tasso di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.

    • Sono consentiti partecipanti con infezione da HBV controllata se presentano:

  • Livelli normali di ALT
  • Antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) positivo e anticorpo totale contro il core dell'epatite B (HbcAb) negativo o HbcAb positivo e
  • DNA dell'HBV ≤ 2000 UI/mL

• Sono in trattamento antivirale secondo le linee guida locali. Il trattamento profilattico e il follow-up devono essere eseguiti da un medico specialista secondo lo standard di cura locale. L'investigatore deve ritenere che i potenziali benefici complessivi associati al trattamento dello studio superino i rischi complessivi

  • Test anticorpale negativo per il virus dell'epatite C (HCV) allo screening, o test anticorpale positivo per HCV seguito da test RNA negativo per HCV allo screening

  • Adenocarcinoma della mammella documentato istologicamente o citologicamente, localmente avanzato o metastatico, non suscettibile di terapia chirurgica o radioterapica con intento curativo

    • Tumore HR-negativo documentato secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)31, definito come < 1% di cellule tumorali positive per il recettore degli estrogeni (ER) e il recettore del progesterone (PgR), secondo la valutazione locale più recente disponibile.
    • Tumore HER2-negativo documentato secondo le linee guida ASCO/CAP, definito come punteggio di immunoisiochimica (IHC) per HER2 di 0 o 1+, o un punteggio IHC di 2+ accompagnato da un test di ibridazione in situ a fluorescenza, cromogenica o argento negativo che indica assenza di amplificazione del gene HER2, o un rapporto HER2/CEP17 < 2,0, sulla base della valutazione locale più recente disponibile.

  • Aver progredito dopo almeno una linea di terapia sistemica in contesto avanzato.

    o Sono eleggibili per l'arruolamento pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o coniugato anticorpo-farmaco (ADC), con o senza trattamento con inibitore del checkpoint, in contesto avanzato

  • Consenso a fornire un campione di tessuto tumorale fresco (preferibile) o d'archivio, e un campione di sangue pretrattamento raccolto fresco. Si preferisce che il campione provenga dal tessuto tumorale più recentemente raccolto e disponibile e, ove possibile, da un sito metastatico della malattia. Il tessuto tumorale d'archivio è definito come tessuto tumorale raccolto prima che il partecipante sia (pre)screenato per lo studio, e può provenire dalla malattia metastatica (preferibile) o dal tumore primario. Vedere la Sezione 8.2.8 per i requisiti del campione.
  • Conferma dell'eleggibilità del biomarcatore: risultati validi dal test centrale del tessuto tumorale che documentano la presenza di una mutazione PIK3CA eleggibile per lo studio. Le mutazioni PIK3CA eleggibili sono definite come segue (71 mutazioni PIK3CA): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S Il test centrale per l'identificazione delle mutazioni PIK3CA eleggibili è il sequenziamento dell'intero esoma eseguito presso il laboratorio di test centrale designato dallo Sponsor.
  • Per le donne in età fertile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare una forma altamente efficace di metodo contraccettivo (non ormonale) con un tasso di fallimento < 1% all'anno in combinazione con l'uso del preservativo maschile con spermicida (per i partner maschi), a meno che non sia stata confermata la sterilizzazione maschile. Accordo ad astenersi dalla donazione di ovociti durante il periodo di trattamento e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose di inavolisib e almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di eribulina.

Una donna è considerata in età fertile se è postmenarcale, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non ha subito sterilizzazione chirurgica (rimozione di ovaie e/o utero).

L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es., metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulatorio) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

  • Gravidanza, allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio

    o Le donne in età fertile (comprese quelle che hanno subito legatura delle tube) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.

  • Carcinoma mammario metaplastico
  • Radioterapia entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1
  • Diabete di tipo 2 che richiede trattamento sistemico in corso al momento dell'ingresso nello studio; o qualsiasi storia di diabete di tipo 1
  • Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
  • Incapacità o riluttanza a deglutire le compresse
  • Qualsiasi storia di malattia leptomeningea o meningite carcinomatosa

  • Metastasi cerebrali note e non trattate, o attive (in progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi cerebrali trattate sono eleggibili, purché soddisfino tutti i seguenti criteri:

    • Malattia misurabile o valutabile (secondo RECIST v1.1) al di fuori del SNC
    • Nessun requisito in corso di corticosteroidi come terapia per le metastasi cerebrali, con corticosteroidi sospesi per ≥ 2 settimane prima dell'arruolamento e nessun sintomo in corso attribuito alle metastasi cerebrali
    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
    • Lo studio radiografico cerebrale di screening è ≥ 4 settimane dal completamento della radioterapia
    • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale

  • Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ogni 14 giorni o più frequentemente

    o Possono essere consentiti cateteri pleurici o addominali a dimora, purché il paziente si sia adeguatamente ripreso dalla procedura, sia emodinamicamente stabile e sintomaticamente migliorato.

  • Ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuo di terapia con bifosfonati o denosumab

    o La terapia con bifosfonati e denosumab per metastasi ossee o osteopenia/osteoporosi è consentita.

  • Qualsiasi infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente; o infezione grave che richiede antibiotici per via endovenosa (EV) entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
  • Condizioni infiammatorie attive (ad es., uveite o vitrite) o infettive (ad es., congiuntivite, cheratite, sclerite o endoftalmite) in entrambi gli occhi o storia di uveite idiopatica o autoimmune-associata in entrambi gli occhi
  • Necessità di ossigeno supplementare quotidiano
  • Malattia polmonare attiva sintomatica non specificamente dovuta al carcinoma mammario sottostante, inclusa la polmonite
  • Tubercolosi attiva

  • Storia di o malattia infiammatoria attiva (ad es., morbo di Crohn o colite ulcerosa), o qualsiasi infiammazione intestinale attiva (inclusa la diverticolite)

    o I pazienti che attualmente ricevono immunosoppressori (ad es., sulfasalazine) sono considerati affetti da malattia attiva e quindi non eleggibili.

  • Qualsiasi condizione medica grave o anomalia nei test di laboratorio clinico che preclude la partecipazione sicura e il completamento dello studio da parte di un individuo
  • Trapianto precedente di cellule staminali ematopoietiche o midollo osseo, o radioterapia che coinvolge > 30% del midollo

  • Tossicità non risolta > Grado 1 da precedente terapia antitumorale, tranne:

    • Vampate di calore e alopecia (possono essere di qualsiasi grado)
    • Neuropatia periferica (può essere fino al Grado 1)
  • Trauma significativo o procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, o chirurgia pianificata durante lo studio
  • Test HIV positivo allo screening

  • Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa insufficienza epatica grave (ChildPugh Classe B/C), epatite virale o altra attiva, abuso attuale di alcol o cirrosi

    o Pazienti con infezione da HBV attiva definita come: HbsAg positivo, HbcAb positivo, DNA dell'HBV > 2000 UI/mL e/o livelli elevati di ALT

  • Storia di malignità entro 5 anni prima del consenso, ad eccezione del cancro oggetto di indagine in questo studio e di malignità con rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es., tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, cancro alla prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o cancro uterino di Stadio I
  • Storia o presenza di un ECG anomalo ritenuto clinicamente significativo (ad es., blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado) o evidenza di precedente infarto miocardico

  • Storia di o disfunzione cardiovascolare clinicamente significativa attiva, inclusi i seguenti:

    • Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio
    • Storia di infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio
    • Malattia cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association o insufficienza cardiaca congestizia che richiede farmaci
    • Aritmie non controllate, storia di o aritmia ventricolare attiva che richiede farmaci
    • Cardiopatia coronarica sintomatica o angina instabile
    • Sindrome del QT lungo congenita o intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms dimostrato da almeno due ECG a distanza di > 30 minuti, storia di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QT corretto, o torsioni di punta.
  • Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci dello studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti

  • Sono esclusi i pazienti con una delle seguenti storie di trattamento precedente:

    • Trattamento precedente con inibitori di PARP per TNBC avanzato
    • Progrediti esclusivamente su terapia endocrina o terapia mirata HER2 senza precedente chemioterapia per TNBC avanzato
    • Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio
    • Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di PI3K, AKT o mTOR o con eribulina