En fase II, enkeltarmsundersøgelse til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af inavolisib i kombination med eribulin i forbehandlet fremskreden trippel-negativ brystkræft med en PIK3CA-mutation

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde følgende kriterier for studieindgang:

  • Underskrevet informeret samtykkeerklæring
  • Kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
  • Vurderbar eller målebar sygdom ifølge RECIST v1.1
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1
  • Forventet levetid på > 12 uger

  • Tilstrækkelig hematologisk og organfunktion inden for 14 dage før start af studievehandling, defineret af følgende:

    • Absolut neutrofilantal ≥ 1500/µL
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
    • Blodpladetal ≥ 100.000/µL
    • Fastende blodsukker < 126 mg/dL eller < 7 mmol/L og glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) < 6,5% eller < 48 mmol/mol
    • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (< 3 × ULN ved Gilberts sygdom)
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL eller 25 g/L
    • AST og ALT ≤ 2,5 × ULN med følgende undtagelse:

• Patienter med dokumenterede levermetastaser: AST og ALT ≤ 5,0 × ULN

  o ALP ≤ 2,5 × ULN med følgende undtagelse:

• Deltagere med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5,0 × ULN

  o INR < 1,5 × ULN og aPTT < 1,5 × ULN

• For deltagere, der kræver antikoagulationsbehandling med warfarin eller lignende midler (såsom vitamin K-antagonister), kræves et stabilt INR mellem 2 og 3.
  Hvis antikoagulation er nødvendig for en kunstig hjerteklap, er stabilt INR mellem 2,5 og 3,5 tilladt.

  • Kreatininclearance ≥ 60 mL/min baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighedsestimat.

    • Deltagere med kontrolleret HBV-infektion tillades, hvis de har:

  • Normale ALT-niveauer
  • Positiv overfladeantigen for hepatitis B (HbsAg) og negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HbcAb) eller positivt HbcAb og
  • HBV-DNA ≤ 2000 UI/mL

• De er under antiviral behandling efter lokale retningslinjer.
  Profylaktisk behandling og opfølgning skal udføres af en speciallæge efter lokal standardbehandling.
  De samlede potentielle fordele forbundet med studievehandling skal vurderes at overstige de samlede risici af undersøgeren

  • Negativt hepatitis C-virus (HCV) antistoftest ved screening, eller en positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en negativ HCV-RNA-test ved screening

  • Histologisk eller cytologisk dokumenteret adenokarcinom i brystet, der er lokalt fremskreden eller metastatisk, ikke egnet til kirurgisk eller stråleterapi med kurativt formål

    • Dokumenteret HR-negativ tumor i overensstemmelse med American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer31, defineret som < 1% af tumorceller, der farves positivt for østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PgR), ifølge den senest tilgængelige lokale vurdering.
    • Dokumenteret HER2-negativ tumor i overensstemmelse med ASCO/CAP-retningslinjer, defineret som en HER2-immunhistokemisk (IHC) score på 0 eller 1+, eller en IHC-score på 2+ ledsaget af en negativ fluorescens, kromogen eller sølv in situ-hybridiseringstest, der indikerer fravær af HER2-genamplifikation, eller et HER2/CEP17-forhold på < 2,0, baseret på den senest tilgængelige lokale vurdering.

  • Har haft progression efter mindst én linje systemisk behandling i fremskredent stadie.

    o Patienter, der har modtaget kemoterapi eller antistof-lægemiddelkonjugat (ADC), enten med eller uden en checkpoint-hæmmerbehandling, i fremskredent stadie, er berettigede til indskrivning

  • Samtykke til at levere frisk (foretrukket) eller arkivtumorvæv, og friskt indsamlet præbehandlingsblodprøve.
    Det foretrækkes, at prøven er fra den senest indsamlede og tilgængelige tumorvæv, og når det er muligt, fra et metastatisk sygdomssted.
    Arkivtumorvæv defineres som tumorvæv, der blev indsamlet før deltageren blev (præ)screnet for studiet, og det kan være fra enten den metastatiske sygdom (foretrukket) eller den primære tumor.
    Se afsnit 8.2.8 for prøvekrav.
  • Bekræftelse af biomarkørberettigelse: gyldige resultater fra central testning af tumorvæv, der dokumenterer tilstedeværelsen af en studieberettiget PIK3CA-mutation.
    Berettigede PIK3CA-mutationer er defineret som følger (71 PIK3CA-mutationer): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S Den centrale test til identifikation af berettigede PIK3CA-mutationer er heleksomsekvensering udført på sponsor-designet centralt testlaboratorium.
  • For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller bruge en meget effektiv form for præventionsmetode (ikke-hormonel) med en fiaskorate på < 1% om året i kombination med brug af kondom med spermiddel (for mandlige partnere), medmindre mandlig sterilisation er bekræftet.
    Aftale om at afholde sig fra at donere æg under behandlingsperioden og i mindst 60 dage efter den sidste dosis inavolisib og mindst 3 måneder efter den sidste dosis eribulin.

En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden identificeret anden årsag end overgangsalderen), og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder).

Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af den kliniske prøve og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil.
Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender-, ægløsnings-, symptotermisk eller post-ægløsningsmetoder) og udtrækning er ikke acceptable præventionsmetoder.

Eksklusionskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra studieindgang:

  • Graviditet, amning eller hensigt om at blive gravid under studiet

    o Kvinder i den fødedygtige alder (inklusive dem, der har fået foretaget tubal ligatur) skal have et negativt graviditetstestresultat inden for 14 dage før start af studievehandling.

  • Metaplastisk brystkræft
  • Stråleterapi inden for 4 uger før Cyklus 1 Dag 1
  • Type 2-diabetes, der kræver igangværende systemisk behandling på tidspunktet for studieindgang; eller enhver historie med Type 1-diabetes
  • Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enterisk absorption
  • Manglende evne eller uvillighed til at sluge piller
  • Enhver historie med leptomeningeal sygdom eller carcinomatøs meningitis

  • Kendte og ubehandlede, eller aktive CNS-metastaser (progresserende eller krævende antikonvulsiva eller kortikosteroider til symptomatisk kontrol).
    Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er berettigede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

    • Målebar eller vurderbar sygdom (ifølge RECIST v1.1) uden for CNS
    • Ingen igangværende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-metastaser, med kortikosteroider stoppet i ≥ 2 uger før indskrivning og ingen igangværende symptomer tilskrevet CNS-metastaser
    • Radiografisk påvisning af forbedring efter afslutning af CNS-retteret behandling og ingen tegn på mellemliggende progression mellem afslutning af CNS-retteret behandling og screeningsradiografiske undersøgelse
    • Den screenings-CNS-radiografiske undersøgelse er ≥ 4 uger siden afslutning af stråleterapi
    • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning

  • Pleuraeffusion, perikardieeffusion eller ascites, der kræver drænprocedurer hver 14. dag eller oftere

    <o>Indlægselige pleurale eller abdominale katetre kan være tilladt, forudsat at patienten har tilstrækkeligt kommet sig efter proceduren, er hemodynamisk stabil og symptomatisk forbedret.

  • Symptomatisk hyperkalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonat- eller denosumabbehandling

    o Bisfosfonat- og denosumabbehandling til knoglemetastaser eller osteopeni/osteoporose er tilladt.

  • Enhver aktiv infektion, der efter undersøgerens mening kunne påvirke patientsikkerhed; eller alvorlig infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika inden for 7 dage før Dag 1 i Cyklus 1
  • Aktiv inflammatorisk (f.eks. uveitis eller vitritis) eller infektionsbetinget (f.eks. konjunktivitis, keratitis, skleritis eller endoftalmitis) tilstand i enten øje eller historie med idiopatisk eller autoimmun-associeret uveitis i enten øje
  • Behov for dagligt supplerende ilt
  • Symptomatisk aktiv lungesygdom, der ikke specifikt skyldes underliggende brystkræft, inklusive pneumonitis
  • Aktiv tuberkulose

  • Historie med eller aktiv inflammatorisk sygdom (f.eks. Crohns sygdom eller ulcerøs colitis), eller enhver aktiv tarmbetændelse (inklusive divertikulitis)

    o Patienter, der i øjeblikket modtager immunsuppressiva (f.eks. sulfasalazin), anses for at have aktiv sygdom og er derfor ikke berettigede.

  • Enhvor alvorlig medicinsk tilstand eller unormalitet i kliniske laboratorieprøver, der forhindrer en persons sikre deltagelse i og gennemførelse af studiet
  • Tidligere hematopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation, eller stråleterapi, der omfatter > 30% af marven

  • Uopklaret toksicitet > Grad 1 fra tidligere kræftbehandling, undtagen:

    • Hedelegemer og hårtab (kan være enhver grad)
    • Perifer neuropati (kan være op til Grad 1)
  • Signifikant traumatisk skade eller større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før start af studievehandling, eller planlagt kirurgi under studiet
  • Positiv HIV-test ved screening

  • Klinisk signifikant historie med leversygdom, inklusive svær leversvigt (ChildPugh Klasse B/C), aktiv viral eller anden hepatitis, nuværende alkoholmisbrug eller cirrose

    o Patienter med aktiv HBV-infektion defineret som: positiv HbsAg, positiv HbcAb, HBV-DNA > 2000 UI/mL og/eller forhøjede ALT-niveauer

  • Historie med malignitet inden for 5 år før samtykke, med undtagelse af den kræft, der undersøges i dette studie, og maligne lidelser med en ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom adækvat behandlet carcinoma in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatakræft, duktalt carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft
  • Historie med eller tilstedeværelse af et unormalt EKG, der anses for klinisk signifikant (f.eks. komplet venstre grenblok, anden- eller tredjegrads atrioventrikulært hjerteblok) eller tegn på tidligere myokardieinfarkt

  • Historie med eller aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær dysfunktion, inklusive følgende:

    • Historie med apopleksi eller transient iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis af studievehandling
    • Historie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis af studievehandling
    • New York Heart Association Klasse III eller IV hjertesygdom eller kongestivt hjertesvigt, der kræver medicin
    • Ukontrollerede arytmier, historie med eller aktiv ventrikulær arytmi, der kræver medicin
    • Symptomatisk eller ustabil angina pectoris på grund af koronar hjertesygdom
    • Medfødt langt QT-syndrom eller QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) > 470 ms påvist af mindst to EKG'er > 30 minutter fra hinanden, historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med forlænget korrigeret QT-interval, eller torsades de pointes.
  • Kendt allergi eller overfølsomhed over for noget af studielægemidlerne eller noget af deres hjælpestoffer

  • Patienter med følgende tidligere behandlingshistorier er udelukket:

    • Tidligere behandling med PARP-hæmmere for fremskredent TNBC
    • Progresseret udelukkende på endokrin behandling eller HER2-målrettet behandling uden tidligere kemoterapi for fremskredent TNBC
    • Behandling med undersøgelsesbehandling inden for 28 dage før start af studievehandling
    • Tidligere behandling med enhver PI3K-, AKT- eller mTOR-hæmmer eller med eribulin