Eine Phase-II-Studie mit einem Einzelarm zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Inavolisib in Kombination mit Eribulin bei vorbehandeltem fortgeschrittenem triple-negativem Brustkrebs mit einer PIK3CA-Mutation

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen die folgenden Kriterien für den Studieneintritt erfüllen:

  • Unterzeichnetes Einverständnisformular
  • Weibliche Teilnehmerinnen, die am Tag der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind
  • Bewertbare oder messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1
  • Lebenserwartung von > 12 Wochen

  • Ausreichende hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, definiert durch Folgendes:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/µL
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dL
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL
    • Nüchternglukose < 126 mg/dL oder < 7 mmol/L und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) < 6,5 % oder < 48 mmol/mol
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN) (< 3 × ULN bei Morbus Gilbert)
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL oder 25 g/L
    • AST und ALT ≤ 2,5 × ULN mit folgender Ausnahme:

• Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5,0 × ULN

  o ALP ≤ 2,5 × ULN mit folgender Ausnahme:

• Teilnehmer mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5,0 × ULN

  o INR < 1,5 × ULN und aPTT < 1,5 × ULN

• Für Teilnehmer, die eine Antikoagulationstherapie mit Warfarin oder ähnlichen Wirkstoffen (wie Vitamin-K-Antagonisten) benötigen, ist ein stabiler INR zwischen 2 und 3 erforderlich. Wenn eine Antikoagulation für eine künstliche Herzklappe erforderlich ist, ist ein stabiler INR zwischen 2,5 und 3,5 zulässig.

  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min basierend auf der Cockcroft-Gault-Schätzung der glomerulären Filtrationsrate.

    • Teilnehmer mit kontrollierter HBV-Infektion sind zugelassen, wenn sie Folgendes aufweisen:

  • Normale ALT-Werte
  • Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und negatives Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) oder positives HBcAb und
  • HBV-DNA ≤ 2000 UI/mL

• Sie erhalten eine antivirale Behandlung gemäß lokaler Leitlinien. Die prophylaktische Behandlung und Nachsorge muss von einem Facharzt gemäß lokaler Standardversorgung durchgeführt werden. Die Gesamtnutzen des Studienbehandlung muss nach Einschätzung des Prüfers die Gesamtrisiken überwiegen.

  • Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening

  • Histologisch oder zytologisch dokumentiertes Adenokarzinom der Brust, das lokal fortgeschritten oder metastasiert ist und nicht für eine chirurgische oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht geeignet ist

    • Dokumentierter HR-negativer Tumor gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)31, definiert als < 1 % der Tumorzellen, die positiv für Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PgR) anfärben, gemäß der aktuellsten verfügbaren lokalen Beurteilung.
    • Dokumentierter HER2-negativer Tumor gemäß ASCO/CAP-Richtlinien, definiert als HER2-Immunhistochemie (IHC)-Score von 0 oder 1+ oder ein IHC-Score von 2+ begleitet von einem negativen Fluoreszenz-, Chromogen- oder Silber-in-situ-Hybridisierungstest, der das Fehlen einer HER2-Genamplifikation anzeigt, oder ein HER2/CEP17-Verhältnis von < 2,0, basierend auf der aktuellsten verfügbaren lokalen Beurteilung.

  • Fortschreiten nach mindestens einer systemischen Therapielinie im fortgeschrittenen Stadium.

    o Patienten, die im fortgeschrittenen Stadium eine Chemotherapie oder einen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) entweder mit oder ohne Checkpoint-Inhibitor-Behandlung erhalten haben, sind für die Einschreibung berechtigt.

  • Einverständnis zur Bereitstellung einer frischen (bevorzugt) oder archivierten Tumorgewebeprobe und einer frisch entnommenen prätherapeutischen Blutprobe. Es wird bevorzugt, dass die Probe vom zuletzt entnommenen und verfügbaren Tumorgewebe stammt und wann immer möglich von einer metastatischen Krankheitsstelle. Archiviertes Tumorgewebe ist definiert als Tumorgewebe, das vor der (Vor-)Screening des Teilnehmers für die Studie entnommen wurde, und kann entweder von der metastatischen Erkrankung (bevorzugt) oder vom Primärtumor stammen. Siehe Abschnitt 8.2.8 für Probenanforderungen.
  • Bestätigung der Biomarker-Eignung: Gültige Ergebnisse aus der zentralen Testung von Tumorgewebe, die das Vorhandensein einer studiengeeigneten PIK3CA-Mutation dokumentieren. Geeignete PIK3CA-Mutationen sind wie folgt definiert (71 PIK3CA-Mutationen): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S Der zentrale Test zur Identifizierung geeigneter PIK3CA-Mutationen ist die gesamte Exom-Sequenzierung, die im vom Sponsor benannten zentralen Testlabor durchgeführt wird.
  • Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, enthaltsam zu bleiben (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder eine hochwirksame Verhütungsmethode (nicht-hormonell) mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms mit Spermizid (für männliche Partner) anzuwenden, es sei denn, eine männliche Sterilisation wurde bestätigt. Vereinbarung, während der Behandlungsdauer und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis Inavolisib und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Eribulin auf die Spende von Eizellen zu verzichten.

Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe ohne andere identifizierte Ursache als Menopause) und keine chirurgische Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder Gebärmutter) durchgeführt wurde.

Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden vom Studieneintritt ausgeschlossen:

  • Schwangerschaft, Stillzeit oder Absicht, während der Studie schwanger zu werden

    o Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich solcher mit Tubenligatur) müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.

  • Metaplastisches Brustkrebs
  • Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1
  • Typ-2-Diabetes, der zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine laufende systemische Behandlung erfordert; oder jegliche Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes
  • Malabsorptionssyndrom oder anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
  • Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Tabletten zu schlucken
  • Jegliche Vorgeschichte von Leptomeningealer Erkrankung oder karzinomatöser Meningitis

  • Bekannte und unbehandelte oder aktive ZNS-Metastasen (fortschreitend oder Antikonvulsiva oder Kortikosteroide zur symptomatischen Kontrolle erfordernd). Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelten ZNS-Metastasen sind berechtigt, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Messbare oder bewertbare Erkrankung (gemäß RECIST v1.1) außerhalb des ZNS
    • Kein anhaltender Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Metastasen, mit Kortikosteroiden, die ≥ 2 Wochen vor der Einschreibung abgesetzt wurden und keine anhaltenden Symptome, die auf ZNS-Metastasen zurückzuführen sind
    • Radiografischer Nachweis der Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und kein Hinweis auf ein Zwischenfortschreiten zwischen Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und der Screening-Radiografiestudie
    • Die Screening-ZNS-Radiografiestudie ist ≥ 4 Wochen seit Abschluss der Strahlentherapie
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen oder Rückenmarksblutungen

  • Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der Drainageverfahren alle 14 Tage oder häufiger erfordert

    o Liegende Pleura- oder Bauchkatheter können erlaubt sein, sofern der Patient sich ausreichend von dem Eingriff erholt hat, hämodynamisch stabil und symptomatisch gebessert ist.

  • Symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung von Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie erfordert

    o Bisphosphonat- und Denosumab-Therapie für Knochenmetastasen oder Osteopenie/Osteoporose ist erlaubt.

  • Jede aktive Infektion, die nach Meinung des Prüfers die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte; oder schwere Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 erfordert
  • Aktive entzündliche (z. B. Uveitis oder Vitritis) oder infektiöse (z. B. Konjunktivitis, Keratitis, Skleritis oder Endophthalmitis) Zustände in einem Auge oder Vorgeschichte von idiopathischer oder autoimmunassoziierter Uveitis in einem Auge
  • Bedarf an täglicher Sauerstoffzusatztherapie
  • Symptomatische aktive Lungenerkrankung, die nicht spezifisch auf den zugrunde liegenden Brustkrebs zurückzuführen ist, einschließlich Pneumonitis
  • Aktive Tuberkulose

  • Vorgeschichte von oder aktiver entzündlicher Erkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) oder jegliche aktive Darmentzündung (einschließlich Divertikulitis)

    o Patienten, die derzeit Immunsuppressiva (z. B. Sulfasalazine) erhalten, gelten als aktiv erkrankt und sind daher nicht berechtigt.

  • Jede schwerwiegende Erkrankung oder Anomalie in klinischen Labortests, die eine sichere Teilnahme und Abschluss der Studie verhindert
  • Frühere hämatopoetische Stammzell- oder Knochenmarktransplantation oder Strahlentherapie, die > 30 % des Knochenmarks umfasst

  • Unaufgelöste Toxizität > Grad 1 von vorheriger Krebstherapie, außer:

    • Hitzewallungen und Alopezie (kann beliebigen Grades sein)
    • Periphere Neuropathie (kann bis zu Grad 1 sein)
  • Signifikante traumatische Verletzung oder größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder geplante Operation während der Studie
  • Positiver HIV-Test beim Screening

  • Klinisch signifikante Vorgeschichte von Lebererkrankungen, einschließlich schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B/C), aktiver viraler oder anderer Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose

    o Patienten mit aktiver HBV-Infektion definiert als: positives HBsAg, positives HBcAb, HBV-DNA > 2000 UI/mL und/oder erhöhte ALT-Werte

  • Vorgeschichte von Malignomen innerhalb von 5 Jahren vor Einwilligung, mit Ausnahme des in dieser Studie untersuchten Krebses und Malignomen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-Überlebensrate > 90 %), wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ der Zervix, nicht-melanozytärer Hautkrebs, lokalisiertes Prostatakarzinom, duktales Carcinoma in situ oder Uteruskarzinom im Stadium I
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das als klinisch signifikant erachtet wird (z. B. kompletter Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Herzblock zweiten oder dritten Grades) oder Nachweis eines vorherigen Myokardinfarkts

  • Vorgeschichte von oder aktiver klinisch signifikanter kardiovaskulärer Dysfunktion, einschließlich Folgendem:

    • Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Vorgeschichte von Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • New York Heart Association Klasse III oder IV Herzerkrankung oder kongestive Herzinsuffizienz, die Medikation erfordert
    • Unkontrollierte Arrhythmien, Vorgeschichte von oder aktiver ventrikulärer Arrhythmie, die Medikation erfordert
    • Symptomatische oder instabile Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit
    • Kongenitale Long-QT-Syndrom oder mit Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms nachgewiesen durch mindestens zwei EKGs > 30 Minuten auseinander, Vorgeschichte von Long- oder Short-QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von verlängertem korrigiertem QT-Intervall oder Torsades de pointes.
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe

  • Patienten mit einer der folgenden Vorbehandlungsgeschichten sind ausgeschlossen:

    • Vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitoren für fortgeschrittenes TNBC
    • Ausschließliches Fortschreiten unter endokriner Therapie oder HER2-gerichteter Therapie ohne vorherige Chemotherapie für fortgeschrittenes TNBC
    • Behandlung mit experimenteller Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
    • Vorherige Behandlung mit einem PI3K-, AKT- oder mTOR-Inhibitor oder mit Eribulin