Kaksivaiheinen, yksihaarainen tutkimus inavolisibin ja eribuliinin yhdistelmän tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi aiemmin hoidetuissa, edenneissä PIK3CA-mutaation sisältävissä kolmoisnegatiivisissa rintasyöpäpotilaissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit tutkimukseen pääsemiseksi:

  • Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumuslomake
  • Vähintään 18-vuotiaat naispuoliset osallistujat tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamispäivänä
  • Arvioitava tai mitattava sairaus RECIST v1.1:n mukaisesti
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1
  • Yli 12 viikon elinajanodote

  • Riittävä hematologinen ja elinjärjestelmien toiminta 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, määritelty seuraavasti:

    • Absoluuttinen neutrofiililukumäärä ≥ 1500/µL
    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dL
    • Trombosyytit ≥ 100 000/µL
    • Paastoverensokeri < 126 mg/dL tai < 7 mmol/L ja glykosyloitu hemoglobiini (HbA1C) < 6,5 % tai < 48 mmol/mol
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × yläraja (ULN) (< 3 × ULN Gilbertin taudin tapauksessa)
    • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dL tai 25 g/L
    • AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN seuraavalla poikkeuksella:

• Potilaat, joilla on dokumentoitu maksan etäpesäkkeitä: AST ja ALT ≤ 5,0 × ULN

  o ALP ≤ 2,5 × ULN seuraavalla poikkeuksella:

• Osallistujat, joilla on dokumentoitu maksan tai luun etäpesäkkeitä: ALP ≤ 5,0 × ULN

  o INR < 1,5 × ULN ja aPTT < 1,5 × ULN

• Osallistujille, jotka tarvitsevat antikoagulaatiohoitoa varfariinilla tai vastaavilla aineilla (kuten K-vitamiinin antagonistit), vaaditaan vakaa INR-arvo välillä 2 ja 3. Jos antikoagulaatiota tarvitaan keinotekoisen sydänläpän vuoksi, sallitaan vakaa INR-arvo välillä 2,5 ja 3,5.

  • Kreatiniinin puhdistus ≥ 60 mL/min Cockcroft-Gaultin glomerulaarisen suodatusnopeuden arvion perusteella.

    • Osallistujat, joilla on hallittu HBV-tartunta, sallitaan, jos heillä on:

  • Normaali ALT-taso
  • Positiivinen hepatiitti B pinnan antigeeni (HbsAg) ja negatiivinen kokonaishepatiitti B ydinantigeeni (HbcAb) tai positiivinen HbcAb ja
  • HBV-DNA ≤ 2000 UI/mL

• He ovat antiviraalihoidon alaisina paikallisten ohjeiden mukaisesti. Ennaltaehkäisevä hoito ja seuranta on suoritettava erikoislääkärin toimesta paikallisen standardin mukaisesti. Tutkimushoidon yhteydessä olevien kokonaishyötyjen on tutkijan mielestä oltava suuremmat kuin kokonaisriskit

  • Negatiivinen hepatiitti C-virus (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa

  • Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu rintasyövän adenokarsinooma, joka on paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeellinen eikä sovellu leikkaus- tai sädehoitoon parantavalla tarkoituksella

    • Dokumentoitu HR-negatiivinen kasvain American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) -ohjeiden mukaisesti, määriteltynä < 1 %:ksi kasvainsoluja, jotka värjäytyvät positiivisiksi estrogeenireseptorille (ER) ja progesteronireseptorille (PgR) viimeisimmän paikallisen arvion perusteella.
    • Dokumentoitu HER2-negatiivinen kasvain ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti, määriteltynä HER2 immunohistokemialliseksi (IHC) pistemääräksi 0 tai 1+, tai IHC-pistemääräksi 2+, johon liittyy negatiivinen fluoresenssi-, kromaattinen tai hopea in situ hybridisaatiotesti, joka osoittaa HER2-geenin amplifikaation puuttumisen, tai HER2/CEP17-suhteeksi < 2,0 viimeisimmän paikallisen arvion perusteella.

  • Edistynyt vähintään yhden edistyneen tilan systemaattisen hoidon jälkeen.

    o Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai vasta-aine-lääke konjugaattia (ADC), joko tarkistuspisteen estäjän hoidon kanssa tai ilman, edistyneessä tilassa, ovat oikeutettuja osallistumaan

  • Suostumus tuoreen (mieluiten) tai arkistoitujen kasvainkudoksenäytteen sekä tuoreen ennen hoitoa kerätyn verinäytteen antamiseen. On suositeltavaa, että näyte on viimeisimmästä kerätystä ja saatavilla olevasta kasvainkudoksesta ja mahdollisuuksien mukaan sairauden etäpesäkepaikasta. Arkistoitu kasvainkudos määritellään kasvainkudokseksi, joka kerättiin ennen kuin osallistuja (esivalittiin) tutkimukseen, ja se voi olla joko etätaudista (mieluiten) tai primaarikasvaimesta. Katso kappale 8.2.8 näytevaatimuksista.
  • Biomarkkerin kelpoisuuden vahvistus: kelvolliset tulokset kasvainkudoksen keskitetystä testauksesta, jotka dokumentoivat tutkimukseen kelvollisen PIK3CA-mutaation läsnäolon. Kelvolliset PIK3CA-mutaatiot määritellään seuraavasti (71 PIK3CA-mutaatiota): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S Kelvollisten PIK3CA-mutaatioiden tunnistamisen keskitetty testi on koko eksomisekvensointi, joka suoritetaan sponsorin määrittelemässä keskitetyssä testauslaboratoriossa.
  • Lapsen saanti-ikäisille naisille: sopimus pidättäytyä (pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää erittäin tehokasta ehkäisyvälinettä (ei-hormonaalista), jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa yhdistettynä mieskondomin käyttöön spermatisidillä (miespuolisille kumppaneille), ellei miespuolista sterilisaatiota ole vahvistettu. Sopimus olla luovuttamatta munasoluja hoitojakson aikana ja vähintään 60 päivää viimeisen inavolisib-annoksen jälkeen sekä vähintään 3 kuukautta viimeisen eribuliini-annoksen jälkeen.

Nainen katsotaan lapsen saanti-ikäiseksi, jos hän on postmenarkiaalinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 jatkuvaa kuukautta amenorrhoeaa ilman tunnistettua syytä muualla kuin menopaussi) eikä ole käynyt läpi kirurgista sterilisaatiota (munasarjojen ja/tai kohdun poisto).

Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuutta tulisi arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottaiset pidättäytymismenetelmät (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oirelämpö- tai postovulaatiomenetelmät) ja keskeytys eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

  • Raskaus, imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimuksen aikana

    o Lapsen saanti-ikäisillä naisilla (mukaan lukien ne, joilla on ollut munajohdon sitominen) on oltava negatiivinen raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

  • Metaplastinen rintasyöpä
  • Sädehoito 4 viikon sisällä ennen jaksoa 1 päivää 1
  • Tyypin 2 diabetes, joka vaatii jatkuvaa systemaattista hoitoa tutkimukseen osallistumisen aikaan; tai mikä tahansa tyypin 1 diabeteksen historia
  • Malabsorptionioireyhtymä tai muu tila, joka häiritsisi enteriaalista imeytymistä
  • Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä
  • Mikä tahansa leptomeningeaalisen taudin tai karsinoomaisen meningiitin historia

  • Tunnettu ja hoitamaton tai aktiivinen CNS-etäpesäkkeet (etenemässä tai vaativat antikonvulsantteja tai kortikosteroideja oireiden hallintaan). Potilaat, joilla on historiaa hoidetuista CNS-etäpesäkkeistä, ovat kelvollisia, mikäli he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • Mitattava tai arvioitava sairaus (RECIST v1.1:n mukaisesti) CNS:n ulkopuolella
    • Ei jatkuvaa kortikosteroidien tarvetta CNS-etäpesäkkeiden hoidoksi, kortikosteroidit lopetettu vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista ja ei jatkuvia oireita, jotka liittyvät CNS-etäpesäkkeisiin
    • Radiografinen osoitus paranemisesta CNS-suuntautuneen hoidon päätyttyä ja ei todisteita väliaikaisesta etenemisestä CNS-suuntautuneen hoidon päätyttyä ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
    • Seulonnan CNS-radiografinen tutkimus on vähintään 4 viikkoa sädehoidon päätyttyä
    • Ei historiaa aivoverenvuodosta tai selkäydinverenvuodosta

  • Rintakehän neste, sydämenpussin neste tai vatsan neste, jotka vaativat dreenausmenetelmiä joka 14. päivä tai useammin

    o Pysyvät rintakehän tai vatsan katetrit voidaan sallia, mikäli potilas on toipunut riittävästi toimenpiteestä, on hemodynaamisesti vakaa ja oireiltaan parantunut.

  • Oireileva hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattien tai denosumab-hoidon käyttöä

    o Bisfosfonaatti- ja denosumab-hoito luun etäpesäkkeisiin tai osteopeniaan/osteoporoosiin on sallittu.

  • Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka tutkijan mielestä voisi vaikuttaa potilaan turvallisuuteen; tai vakava infektio, joka vaati intravenoosia (IV) antibiootteja 7 päivän sisällä ennen jaksoa 1 päivää 1
  • Aktiiviset tulehdukselliset (esim. uveiitti tai vitriitti) tai infektioiset (esim. konjunktiviitti, keratiitti, skleriitti tai endoftalmiitti) tilat kummassakin silmässä tai historia idiopaattisesta tai autoimmuuniin liittyvästä uveiitista kummassakin silmässä
  • Tarve päivittäiseen lisähappitoimitukselle
  • Oireileva aktiivinen keuhkosairaus, joka ei ole erityisesti taustalla olevan rintasyövän aiheuttama, mukaan lukien pneumoniitti
  • Aktiivinen tuberkuloosi

  • Historia tai aktiivinen tulehduksellinen sairaus (esim. Crohnin tauti tai haavainen koliitti) tai mikä tahansa aktiivinen suoliston tulehdus (mukaan lukien divertikuliitti)

    o Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä immunosuppressantteja (esim. sulfasalaasiineja), katsotaan olevan aktiivisen sairauden alaisia ja siten kelvottomia.

  • Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tila tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotesteissä, joka estää yksilön turvallisen osallistumisen ja tutkimuksen suorittamisen
  • Aikaisempi hemopoeeettinen kantasolu- tai luuydinsiirto tai sädehoito, joka kattaa > 30 % luuytimestä

  • Ratkaisematon myrkyllisyys > aste 1 aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta:

    • Aallotukset ja kaljuuntuminen (voi olla mikä tahansa aste)
    • Perifeerinen neuropatia (voi olla jopa aste 1)
  • Merkittävä traumaattinen vamma tai suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana
  • Positiivinen HIV-testi seulonnassa

  • Kliinisesti merkittävä maksasairauden historia, mukaan lukien vakava maksan vajaatoiminta (ChildPugh-luokka B/C), aktiivinen virus- tai muu hepatiitti, nykyinen alkoholinkäyttö tai kirroosi

    o Potilaat, joilla on aktiivinen HBV-tartunta määriteltynä: positiivinen HbsAg, positiivinen HbcAb, HBV-DNA > 2000 UI/mL ja/tai kohonneet ALT-tasot

  • Pahanlaatuisen kasvaimen historia 5 vuoden sisällä ennen suostumusta, lukuun ottamatta tässä tutkimuksessa tutkittavaa syöpää ja pahanlaajuisten kasvaimien, joilla on merkityksetön etäpesäkkeen tai kuoleman riski (esim. 5-vuotisena elossaoloprosentti > 90 %), kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma ihokarsinooma, paikallistunut eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai vaihe I kohdunsyöpä
  • Historia tai esiintyminen epänormaalista EKG:sta, jota pidetään kliinisesti merkittävänä (esim. täydellinen vasemman haaran tukos, toisen- tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen sydänkatkos) tai todiste aiemmasta sydäninfarktista

  • Historia tai aktiivinen kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonistojen toimintahäiriö, mukaan lukien seuraavat:

    • Historia aivohalvauksesta tai ohimenevästä iskeemisestä hyökkäyksestä 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta
    • Historia sydäninfarktista 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta
    • New York Heart Association luokan III tai IV sydäntauti tai kongestio sydämen vajaatoiminta, joka vaatii lääkitystä
    • Hallitsemattomat rytmihäiriöt, historia tai aktiivinen kammiorytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä
    • Oireileva tai epävakaa angina pektoris
    • Syntymästä saakka pitkä QT-oireyhtymä tai QT-väli korjattuna Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms osoitettuna vähintään kahdella EKG:lla > 30 minuutin välein, historia pitkästä tai lyhyestä QT-oireyhtymästä, Brugada-oireyhtymästä tai tunnettu historia korjatun QT-välin pitenemisestä tai torsades de pointesista.
  • Tunnettu allergia tai yliherkkyys mihin tahansa tutkimuslääkkeistä tai niiden täyteaineista

  • Potilaat, joilla on mikä tahansa seuraavista aiemmista hoitohistoriosta, suljetaan pois:

    • Aiempi PARP-estäjien hoito edistyneelle TNBC:lle
    • Edistynyt pelkästään endokriinihoidon tai HER2-kohdennetun hoidon jälkeen ilman aiempaa kemoterapiaa edistyneelle TNBC:lle
    • Kokeellinen hoito 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
    • Aiempi hoito minkä tahansa PI3K-, AKT- tai mTOR-estäjän tai eribuliinin kanssa