Een fase II, single-arm studie om de werkzaamheid en veiligheid van Inavolisib in combinatie met Eribuline te evalueren bij voorbehandelde gevorderde triple-negatieve borstkanker met een PIK3CA-mutatie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan de studie:

  • Ondertekend toestemmingsformulier voor geïnformeerde toestemming
  • Vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
  • Evalueerbare of meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
  • Levensverwachting van > 12 weken

  • Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór start van de studiebehandeling, gedefinieerd door het volgende:

    • Absolute neutrofielentelling ≥ 1500/μL
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dL
    • Bloedplaatjestelling ≥ 100.000/μL
    • Nuchtere glucose < 126 mg/dL of < 7 mmol/L en geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) < 6,5% of < 48 mmol/mol
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens normaal (BGN) (< 3 × BGN bij de ziekte van Gilbert)
    • Serumalbumine ≥ 2,5 g/dL of 25 g/L
    • AST en ALT ≤ 2,5 × BGN met de volgende uitzondering:

• Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: AST en ALT ≤ 5,0 × BGN

  o ALP ≤ 2,5 × BGN met de volgende uitzondering:

• Deelnemers met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5,0 × BGN

  o INR < 1,5 × BGN en aPTT < 1,5 × BGN

• Voor deelnemers die antistollingstherapie met warfarine of vergelijkbare middelen (zoals vitamine K-antagonisten) nodig hebben, is een stabiele INR tussen 2 en 3 vereist. Als antistolling nodig is voor een kunsthartklep, dan is een stabiele INR tussen 2,5 en 3,5 toegestaan.

  • Creatinineklaring ≥ 60 mL/min op basis van de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratieschatting.

    • Deelnemers met gecontroleerde HBV-infectie zijn toegestaan als ze:

  • Normale ALT-waarden hebben
  • Positieve hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HbsAg) en negatieve totale hepatitis B-kernantilichaam (HbcAb) of positieve HbcAb en
  • HBV-DNA ≤ 2000 IE/mL

• Ze zijn onder antivirale behandeling volgens lokale richtlijnen. Profylactische behandeling en follow-up moeten worden uitgevoerd door een gespecialiseerde arts volgens lokale standaard van zorg. De algehele potentiële voordelen geassocieerd met de studiebehandeling moeten door de onderzoeker worden geacht de algehele risico's te overtreffen

  • Negatieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest bij screening, of een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening

  • Histologisch of cytologisch gedocumenteerd adenocarcinoom van de borst dat lokaal gevorderd of gemetastaseerd is, niet geschikt voor chirurgische of radiotherapie met curatieve intentie

    • Gedocumenteerde HR-negatieve tumor in overeenstemming met American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) richtlijnen31, gedefinieerd als < 1% van de tumorcellen positief kleurend voor oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PgR), volgens de meest recent beschikbare lokale beoordeling.
    • Gedocumenteerde HER2-negatieve tumor in overeenstemming met ASCO/CAP richtlijnen, gedefinieerd als een HER2 immunohistochemie (IHC) score van 0 of 1+, of een IHC score van 2+ vergezeld van een negatieve fluorescentie, chromogene of zilver in situ hybridisatietest die afwezigheid van HER2-genamplificatie aangeeft, of een HER2/CEP17 ratio van < 2,0, gebaseerd op de meest recent beschikbare lokale beoordeling.

  • Progressie hebben doorgemaakt na ten minste één lijn systemische therapie in de gevorderde setting.

    o Patiënten die chemotherapie of antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) hebben ontvangen, al dan niet met een checkpointremmerbehandeling, in de gevorderde setting komen in aanmerking voor inclusie

  • Toestemming om vers (voorkeur) of gearchiveerd tumorweefselmonster, en vers verzameld pre-behandelingsbloedmonster te verstrekken. Bij voorkeur is het monster afkomstig van het meest recent verzamelde en beschikbare tumorweefsel, en indien mogelijk van een metastatische ziekteplaats. Gearchiveerd tumorweefsel wordt gedefinieerd als tumorweefsel dat is verzameld vóór de deelnemer wordt (pre)gescreend voor de studie, en het kan afkomstig zijn van zowel de metastatische ziekte (voorkeur) als de primaire tumor. Zie Sectie 8.2.8 voor monstereisen.
  • Bevestiging van biomarker geschiktheid: geldige resultaten van centrale testen van tumorweefsel die de aanwezigheid van een studiegeschikte PIK3CA-mutatie documenteren. Geschikte PIK3CA-mutaties worden als volgt gedefinieerd (71 PIK3CA-mutaties): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S De centrale test voor identificatie van geschikte PIK3CA-mutaties is de whole exome sequencing uitgevoerd in het door Sponsor aangewezen centrale testlaboratorium.
  • Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: overeenkomst om zich te onthouden (zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of een zeer effectieve vorm van anticonceptiemethode (niet-hormonaal) te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar in combinatie met gebruik van mannencondoom met zaaddodend middel (voor mannelijke partners), tenzij mannelijke sterilisatie is bevestigd. Overeenkomst om zich te onthouden van het doneren van eicellen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis inavolisib en ten minste 3 maanden na de laatste dosis eribulin.

Een vrouw wordt beschouwd als in de vruchtbare leeftijd als ze postmenarcheaal is, nog geen postmenopauzale staat heeft bereikt (≥ 12 opeenvolgende maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze), en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder).

De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.

Exclusiecriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan de studie:

  • Zwangerschap, borstvoeding of intentie om zwanger te worden tijdens de studie

    o Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (inclusief degenen die een tubaligatie hebben ondergaan) moeten een negatieve zwangerschapstestuitslag hebben binnen 14 dagen vóór start van de studiebehandeling.

  • Metaplastische borstkanker
  • Radiotherapie binnen 4 weken vóór Cyclus 1 Dag 1
  • Diabetes type 2 die op het moment van studie-inclusie voortdurende systemische behandeling vereist; of enige voorgeschiedenis van diabetes type 1
  • Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
  • Onvermogen of onwil om pillen in te nemen
  • Enige voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte of carcinomateuze meningitis

  • Bekende en onbehandelde, of actieve CNS-metastasen (progressief of anticonvulsiva of corticosteroïden vereisend voor symptomatische controle). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CNS-metastasen komen in aanmerking, mits ze voldoen aan alle volgende criteria:

    • Meetbare of evalueerbare ziekte (volgens RECIST v1.1) buiten het CNS
    • Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CNS-metastasen, met corticosteroïden gestaakt voor ≥ 2 weken vóór inclusie en geen voortdurende symptomen toegeschreven aan CNS-metastasen
    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CNS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CNS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
    • De screening CNS radiografische studie is ≥ 4 weken sinds voltooiing van radiotherapie
    • Geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of ruggenmergbloeding

  • Pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die drainageprocedures elke 14 dagen of vaker vereisen

    o Ingebrachte pleurale of abdominale katheters kunnen worden toegestaan, mits de patiënt voldoende is hersteld van de procedure, hemodynamisch stabiel is en symptomatisch verbeterd.

  • Symptomatische hypercalciëmie die voortdurend gebruik van bisfosfonaat- of denosumabtherapie vereist

    o Bisfosfonaat- en denosumabtherapie voor botmetastasen of osteopenie/osteoporose is toegestaan.

  • Elke actieve infectie die, naar mening van de onderzoeker, de patiëntveiligheid zou kunnen beïnvloeden; of ernstige infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist binnen 7 dagen vóór Dag 1 van Cyclus 1
  • Actieve inflammatoire (bijv. uveïtis of vitritis) of infectieuze (bijv. conjunctivitis, keratitis, scleritis of endoftalmitis) aandoeningen in een van beide ogen of voorgeschiedenis van idiopathische of auto-immuun geassocieerde uveïtis in een van beide ogen
  • Vereiste voor dagelijkse aanvullende zuurstof
  • Symptomatische actieve longziekte die niet specifiek te wijten is aan onderliggende borstkanker, inclusief pneumonitis
  • Actieve tuberculose

  • Voorgeschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn of colitis ulcerosa), of enige actieve darmontsteking (inclusief diverticulitis)

    o Patiënten die momenteel immunosuppressiva (bijv. sulfasalazines) ontvangen, worden beschouwd als actieve ziekte te hebben en zijn dus niet in aanmerking komend.

  • Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die veilige deelname aan en voltooiing van de studie door een individu uitsluit
  • Eerdere hematopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie, of radiotherapie die > 30% van het beenmerg omvat

  • Onopgeloste toxiciteit > Graad 1 van eerdere kankertherapie, behalve voor:

    • Opvliegers en alopecia (mogelijk elke graad)
    • Perifere neuropathie (mogelijk tot Graad 1)
  • Significant traumatisch letsel of grote chirurgische ingreep binnen 4 weken vóór start van de studiebehandeling, of geplande chirurgie tijdens de studie
  • Positieve HIV-test bij screening

  • Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, inclusief ernstige leverinsufficiëntie (ChildPugh Klasse B/C), actieve virale of andere hepatitis, huidig alcoholmisbruik of cirrose

    o Patiënten met actieve HBV-infectie gedefinieerd als: positieve HbsAg, positieve HbcAb, HBV-DNA > 2000 IE/mL, en/of verhoogde ALT-waarden

  • Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar vóór toestemming, met uitzondering van de kanker onderzocht in deze studie en maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastasering of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoma in situ, of Stadium I baarmoederkanker
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat klinisch significant wordt geacht, (bijv. volledig linker bundeltakblok, tweede- of derdegraads atrioventriculair hartblok) of bewijs van eerder myocardinfarct

  • Voorgeschiedenis van of actieve klinisch significante cardiovasculaire disfunctie, inclusief het volgende:

    • Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden vóór eerste dosis studiebehandeling
    • Voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden vóór eerste dosis studiebehandeling
    • New York Heart Association Klasse III of IV hartziekte of congestief hartfalen dat medicatie vereist
    • Ongereguleerde aritmieën, voorgeschiedenis van of actieve ventriculaire aritmie die medicatie vereist
    • Coronaire hartziekte die symptomatisch is of instabiele angina
    • Aangeboren lang QT-syndroom of QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's formule (QTcF) > 470 ms aangetoond door ten minste twee ECG's > 30 minuten uit elkaar, voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van verlengd gecorrigeerd QT-interval, of torsades de pointes.
  • Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de studie geneesmiddelen of een van hun hulpstoffen

  • Patiënten met een van de volgende voorgaande behandelingsgeschiedenissen worden uitgesloten:

    • Eerdere behandeling met PARP-remmers voor gevorderde TNBC
    • Uitsluitend progressie op endocriene therapie of HER2-gerichte therapie zonder eerdere chemotherapie voor gevorderde TNBC
    • Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen vóór start van de studiebehandeling
    • Eerdere behandeling met een PI3K-, AKT- of mTOR-remmer of met eribulin