一项II期单臂研究，旨在评估Inavolisib联合艾日布林在经治的携带PIK3CA突变的晚期三阴性乳腺癌中的疗效和安全性

入选标准：

• 患者必须符合以下研究入组标准：

  • 签署知情同意书
  • 签署知情同意书当天年龄≥18岁的女性参与者
  • 根据RECIST v1.1标准具有可评估或可测量病灶
  • 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分
  • 预期寿命>12周

  • 研究治疗开始前14天内具备充分的血液学和器官功能，定义如下：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1500/μL
    • 血红蛋白≥9 g/dL
    • 血小板计数≥100,000/μL
    • 空腹血糖<126 mg/dL或<7 mmol/L，且糖化血红蛋白（HbA1C）<6.5%或<48 mmol/mol
    • 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（若为吉尔伯特综合征则<3×ULN）
    • 血清白蛋白≥2.5 g/dL或25 g/L
    • AST和ALT≤2.5×ULN，以下情况除外：

• 有肝脏转移记录的患者：AST和ALT≤5.0×ULN

  o ALP≤2.5×ULN，以下情况除外：

• 有肝脏或骨转移记录的参与者：ALP≤5.0×ULN

  o INR<1.5×ULN且aPTT<1.5×ULN

• 对于需要华法林或类似药物（如维生素K拮抗剂）抗凝治疗的参与者，要求INR稳定在2-3之间。若因人工心脏瓣膜需要抗凝治疗，则允许INR稳定在2.5-3.5之间。

  • 基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估算的肌酐清除率≥60 mL/min。

    • 控制良好的HBV感染者若符合以下条件可允许入组：

  • ALT水平正常
  • 乙型肝炎表面抗原（HbsAg）阳性且乙型肝炎核心抗体（HbcAb）总抗体阴性，或HbcAb阳性且
  • HBV DNA≤2000 UI/mL

• 需根据当地指南接受抗病毒治疗。预防性治疗和随访必须由专科医生按照当地标准诊疗方案进行。研究者应评估认为研究治疗的总体潜在获益超过总体风险。

  • 筛查时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测阴性，或HCV抗体检测阳性但筛查时HCV RNA检测阴性

  • 组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性乳腺癌腺癌，不适合根治性手术或放疗

    • 根据美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家协会（CAP）指南31记录为激素受体阴性肿瘤，定义为根据最近可用的当地评估，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PgR）染色阳性肿瘤细胞<1%。
    • 根据ASCO/CAP指南记录为HER2阴性肿瘤，定义为HER2免疫组化（IHC）评分为0或1+，或IHC评分为2+但荧光、显色或银染原位杂交检测阴性表明无HER2基因扩增，或根据最近可用的当地评估，HER2/CEP17比值<2.0。

  • 在晚期疾病阶段至少接受过一线系统治疗后出现进展。

    o 在晚期疾病阶段接受过化疗或抗体药物偶联物（ADC）治疗（无论是否联合检查点抑制剂治疗）的患者符合入组资格

  • 同意提供新鲜（首选）或存档肿瘤组织标本，以及新采集的治疗前血液样本。首选标本来自最近采集且可用的肿瘤组织，并尽可能来自疾病转移部位。存档肿瘤组织定义为参与者在研究（预）筛选前采集的肿瘤组织，可来自转移病灶（首选）或原发肿瘤。标本要求参见第8.2.8节。
  • 确认生物标志物合格性：肿瘤组织中心检测的有效结果证实存在研究合格的PIK3CA突变。合格的PIK3CA突变定义如下（71种PIK3CA突变）：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S。鉴定合格PIK3CA突变的中心检测为由申办方指定的中心检测实验室进行的全外显子组测序。
  • 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用高效避孕方法（非激素类），每年失败率<1%，并同时使用含杀精剂的男用避孕套（针对男性伴侣），除非已确认男性绝育。同意在治疗期间及伊那波利西末次给药后至少60天、艾日布林末次给药后至少3个月内不捐献卵子。

女性若符合以下条件则被视为有生育能力：已初潮、未达到绝经后状态（闭经≥12个月且无除绝经外的明确原因）、未接受过手术绝育（卵巢和/或子宫切除）。性禁欲的可靠性应根据临床试验持续时间及患者偏好和惯常生活方式进行评估。周期性禁欲（如日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）和体外射精是不可接受的避孕方法。

排除标准：

• 符合以下任一标准的患者将被排除在研究入组之外：

  • 妊娠、哺乳或计划在研究期间怀孕

    o 有生育能力的女性（包括已进行输卵管结扎者）必须在研究治疗开始前14天内获得阴性妊娠检测结果。

  • 化生性乳腺癌
  • 第1周期第1天前4周内接受过放疗
  • 研究入组时需持续系统治疗的2型糖尿病；或任何1型糖尿病病史
  • 吸收不良综合征或其他可能干扰肠道吸收的病症
  • 不能或不愿吞服药片
  • 任何软脑膜疾病或癌性脑膜炎病史

  • 已知未治疗或活动性中枢神经系统转移（进展中或需抗惊厥药或皮质类固醇控制症状）。有治疗史的中枢神经系统转移患者若符合以下所有标准则符合资格：

    • 中枢神经系统外存在可测量或可评估病灶（根据RECIST v1.1标准）
    • 无需持续使用皮质类固醇治疗中枢神经系统转移，入组前停用皮质类固醇≥2周且无持续归因于中枢神经系统转移的症状
    • 中枢神经系统定向治疗完成后影像学显示改善，且治疗完成至筛查影像学检查期间无进展证据
    • 筛查中枢神经系统影像学检查距放疗完成≥4周
    • 无颅内出血或脊髓出血病史

  • 需每14天或更频繁进行引流操作的胸腔积液、心包积液或腹水

    o 若患者已从手术中充分恢复、血流动力学稳定且症状改善，则可能允许留置胸腔或腹腔导管。

  • 需持续使用双膦酸盐或地舒单抗治疗的症状性高钙血症

    o 允许因骨转移或骨质减少/骨质疏松使用双膦酸盐和地舒单抗治疗。

  • 研究者认为可能影响患者安全性的任何活动性感染；或第1周期第1天前7天内需静脉（IV）抗生素治疗的严重感染
  • 任一眼存在活动性炎症（如葡萄膜炎或玻璃体炎）或感染（如结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎），或任一眼有特发性或自身免疫相关葡萄膜炎病史
  • 需每日补充氧气
  • 症状性活动性肺部疾病（非特指由潜在乳腺癌引起），包括肺炎
  • 活动性肺结核

  • 炎症性疾病病史或活动期（如克罗恩病或溃疡性结肠炎），或任何活动性肠道炎症（包括憩室炎）

    o 目前接受免疫抑制剂（如柳氮磺吡啶）治疗的患者视为存在活动性疾病，因此不符合资格。

  • 任何妨碍个体安全参与并完成研究的严重医学状况或临床实验室检查异常
  • 既往造血干细胞或骨髓移植史，或涉及>30%骨髓的放疗史

  • 既往癌症治疗导致的未缓解>1级毒性，以下除外：

    • 潮热和脱发（可为任何级别）
    • 周围神经病变（最高可为1级）
  • 研究治疗开始前4周内有重大创伤或大手术史，或计划在研究期间手术
  • 筛查时HIV检测阳性

  • 有临床意义的肝脏疾病史，包括严重肝功能损害（Child-Pugh B/C级）、活动性病毒性肝炎或其他肝炎、当前酒精滥用或肝硬化

    o 活动性HBV感染定义为：HbsAg阳性、HbcAb阳性、HBV DNA>2000 UI/mL和/或ALT水平升高

  • 知情同意前5年内有恶性肿瘤病史，本研究调查的癌症及转移或死亡风险极低的恶性肿瘤除外（如5年总生存率>90%），例如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌
  • 有临床意义的异常心电图病史或表现（如完全性左束支传导阻滞、二度或三度房室传导阻滞）或既往心肌梗死证据

  • 有临床意义的心血管功能障碍病史或活动期，包括以下情况：

    • 研究治疗首次给药前6个月内卒中或短暂性脑缺血发作史
    • 研究治疗首次给药前6个月内心肌梗死史
    • 纽约心脏协会III级或IV级心脏病或需药物治疗的充血性心力衰竭
    • 未控制的心律失常，需药物治疗的室性心律失常病史或活动期
    • 症状性冠心病或不稳定型心绞痛
    • 先天性长QT综合征，或至少两次间隔>30分钟的心电图显示经Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）>470 ms，长或短QT综合征病史，Brugada综合征，或已知校正QT间期延长史，或尖端扭转型室性心动过速。
  • 已知对任何研究药物或其任何辅料过敏或超敏

  • 有以下任一既往治疗史的患者被排除：

    • 既往接受PARP抑制剂治疗晚期三阴性乳腺癌
    • 仅在内分泌治疗或HER2靶向治疗后进展，未接受过晚期三阴性乳腺癌化疗
    • 研究治疗开始前28天内接受过试验性治疗
    • 既往接受过任何PI3K、AKT或mTOR抑制剂或艾日布林治疗