En fas II-studie med enkelarmad design för att utvärdera effektiviteten och säkerheten för Inavolisib i kombination med Eribulin vid föregående behandlad avancerad trippelnegativ bröstcancer med PIK3CA-mutation

Inklusionskriterier:

• Patienter måste uppfylla följande kriterier för studieinträde:

  • Undertecknat informerat samtyckesformulär
  • Kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknande av informerat samtycke
  • Utvärderbar eller mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
  • Livsförväntning > 12 veckor

  • Tillräcklig hematologisk och organfunktion inom 14 dagar före start av studibehandling, definierad av följande:

    • Absolut neutrofilt antal ≥ 1500/µL
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Trombocytantal ≥ 100 000/µL
    • Fastande glukos < 126 mg/dL eller < 7 mmol/L och glykosylerat hemoglobin (HbA1C) < 6,5 % eller < 48 mmol/mol
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) (< 3 × ULN vid Gilberts sjukdom)
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL eller 25 g/L
    • AST och ALT ≤ 2,5 × ULN med följande undantag:

• Patienter med dokumenterade levermetastaser: AST och ALT ≤ 5,0 × ULN

  o ALP ≤ 2,5 × ULN med följande undantag:

• Deltagare med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5,0 × ULN

  o INR < 1,5 × ULN och aPTT < 1,5 × ULN

• För deltagare som kräver antikoagulationsbehandling med warfarin eller liknande preparat (såsom vitamin K-antagonister) krävs stabilt INR mellan 2 och 3.
  Om antikoagulation krävs för en protetisk hjärtklaff är stabilt INR mellan 2,5 och 3,5 tillåtet.

  • Kreatininclearance ≥ 60 mL/min baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet.

    • Deltagare med kontrollerad HBV-infektion tillåts om de har:

  • Normala ALT-nivåer
  • Positivt hepatit B ytantigen (HbsAg) och negativt totalt hepatit B kärnantikropp (HbcAb) eller positivt HbcAb och
  • HBV-DNA ≤ 2000 IE/mL

• De är under antiviral behandling enligt lokala riktlinjer.
  Profylaktisk behandling och uppföljning måste utföras av en specialiserad läkare enligt lokal standardvård.
  De totala potentiella fördelarna med studibehandlingen bör bedömas överväga de totala riskerna av undersökningsledaren

  • Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV-antikroppstest följt av negativt HCV-RNA-test vid screening

  • Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad adenocarcinom i bröstet som är lokalt avancerad eller metastaserad, inte lämpad för kirurgisk eller strålbehandling med kurativt syfte

    • Dokumenterad HR-negativ tumör i enlighet med American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) riktlinjer31, definierad som < 1 % av tumörceller som färgas positiva för östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PgR), enligt den senast tillgängliga lokala bedömningen.
    • Dokumenterad HER2-negativ tumör i enlighet med ASCO/CAP-riktlinjer, definierad som ett HER2-immunhistokemi (IHC) poäng på 0 eller 1+, eller ett IHC-poäng på 2+ åtföljt av ett negativt fluorescens, kromogent eller silver in situ-hybridiseringstest som indikerar frånvaro av HER2-genamplifikation, eller ett HER2/CEP17-förhållande < 2,0, baserat på den senast tillgängliga lokala bedömningen.

  • Har progresserat efter minst en linje systemisk behandling i avancerad miljö.

    o Patienter som fått kemoterapi eller antikropp-läkemedelskonjugat (ADC), antingen med eller utan en checkpoint-hämmare, i avancerad miljö är berättigade till inkludering

  • Samtycke att tillhandahålla färsk (föredragen) eller arkiverad tumörvävnadsprov, och nysamlat blodprov före behandling.
    Det föredras att provet kommer från den senast insamlade och tillgängliga tumörvävnaden, och när det är möjligt, från en metastatisk sjukdomsplats.
    Arkiverad tumörvävnad definieras som tumörvävnad som samlades in innan deltagaren (för)screnades för studien, och den kan komma från antingen den metastatiska sjukdomen (föredragen) eller den primära tumören.
    Se avsnitt 8.2.8 för provkrav.
  • Bekräftelse av biomarkörberättigande: giltiga resultat från central testning av tumörvävnad som dokumenterar närvaron av en studieberättigad PIK3CA-mutation.
    Berättigade PIK3CA-mutationer definieras enligt följande (71 PIK3CA-mutationer): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S Den centrala testen för identifiering av berättigade PIK3CA-mutationer är hela exomsekvensering utförd på sponsorutnämnt centralt testlaboratorium.
  • För kvinnor i fertil ålder: avtal att förbli avhållsam (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en mycket effektiv preventivmetod (icke-hormonell) med en misslyckandefrekvens < 1 % per år i kombination med användning av mans kondom med spermicid (för manliga partners), såvida inte manlig sterilisering har bekräftats.
    Avtal att avstå från att donera ägg under behandlingsperioden och i minst 60 dagar efter den sista dosen inavolisib och minst 3 månader efter den sista dosen eribulin.

En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 månaders amenorré utan identifierad orsak annat än klimakteriet), och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder).

Tillförlitligheten i sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till klinisk prövningens varaktighet och patientens föredragna och vanliga livsstil.
Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender-, ägglossnings-, symptotermal- eller postägglossningsmetoder) och utdragning är inte acceptabla preventivmetoder.

Exklusionskriterier:

• Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från studieinträde:

  • Graviditet, amning eller avsikt att bli gravid under studien

    o Kvinnor i fertil ålder (inklusive de som har genomgått tubarligering) måste ha ett negativt graviditetstestresultat inom 14 dagar före start av studibehandling.

  • Metaplastisk bröstcancer
  • Strålbehandling inom 4 veckor före cykel 1 dag 1
  • Typ 2-diabetes som kräver pågående systemisk behandling vid studiestart; eller någon historia av typ 1-diabetes
  • Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption
  • Oförmåga eller ovilja att svälja tabletter
  • Någon historia av leptomeningeal sjukdom eller carcinomatös meningit

  • Kända och obehandlade, eller aktiva CNS-metastaser (progresserande eller kräver antikonvulsiva eller kortikosteroider för symtomkontroll).
    Patienter med historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

    • Mätbar eller utvärderbar sjukdom (enligt RECIST v1.1) utanför CNS
    • Inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-metastaser, med kortikosteroider avbrutna i ≥ 2 veckor före inkludering och inga pågående symtom tillskrivna CNS-metastaser
    • Radiografisk demonstration av förbättring efter slutförd CNS-riktad behandling och inga tecken på interimprogression mellan slutförd CNS-riktad behandling och screeningsradiografisk studie
    • Screenings CNS-radiografiska studien är ≥ 4 veckor sedan slutförd strålbehandling
    • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning

  • Pleural effusion, perikardial effusion eller ascites som kräver dräneringsprocedurer var 14:e dag eller oftare

    o Inlagda pleurala eller abdominala katetrar kan tillåtas, förutsatt att patienten har återhämtat sig tillräckligt från proceduren, är hemodynamiskt stabil och symtomförbättrad.

  • Symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonat- eller denosumabbehandling

    o Bisfosfonat- och denosumabbehandling för benmetastaser eller osteopeni/osteoporos är tillåtet.

  • Någon aktiv infektion som, enligt undersökningsledarens bedömning, kan påverka patientens säkerhet; eller allvarlig infektion som krävt intravenös (IV) antibiotika inom 7 dagar före dag 1 av cykel 1
  • Aktiv inflammatorisk (t.ex. uveit eller vitrit) eller infektionssjukdom (t.ex. konjunktivit, keratit, sklerit eller endoftalmit) i något öga eller historia av idiopatisk eller autoimmun-associerad uveit i något öga
  • Behov av dagligt syrgas
  • Symptomatisk aktiv lungsjukdom som inte specifikt beror på underliggande bröstcancer, inklusive pneumonit
  • Aktiv tuberkulos

  • Historia av eller aktiv inflammatorisk sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom eller ulcerös kolit), eller någon aktiv tarminflammation (inklusive divertikulit)

    o Patienter som för närvarande får immunosuppressiva läkemedel (t.ex. sulfasalazin) anses ha aktiv sjukdom och är därför inte berättigade.

  • Något allvarligt medicinskt tillstånd eller avvikelse i kliniska laboratorietester som utesluter en individs säkra deltagande i och slutförande av studien
  • Tidigare hematopoetisk stamcell- eller benmärgstransplantation, eller strålbehandling som omfattar > 30 % av märgen

  • Olöst toxicitet > grad 1 från tidigare cancerbehandling, förutom:

    • Hettvallningar och håravfall (kan vara vilken grad som helst)
    • Perifer neuropati (kan vara upp till grad 1)
  • Betydande traumatisk skada eller större kirurgisk procedur inom 4 veckor före start av studibehandling, eller planerad kirurgi under studien
  • Positivt HIV-test vid screening

  • Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive svår leversvikt (ChildPugh klass B/C), aktiv viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros

    o Patienter med aktiv HBV-infektion definierad som: positivt HbsAg, positivt HbcAb, HBV-DNA > 2000 IE/mL, och/eller förhöjda ALT-nivåer

  • Historia av malignitet inom 5 år före samtycke, med undantag för den cancer som undersöks i denna studie och maligniteter med försumbar risk för metastas eller död (t.ex. 5-års överlevnad > 90 %), såsom adekvat behandlat carcinoma in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudcancer, lokaliserad prostatacancer, duktal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer
  • Historia eller förekomst av ett onormalt EKG som bedöms kliniskt signifikant (t.ex. komplett vänster grenblock, andra- eller tredjegrads atrioventrikulärt hjärtblock) eller tecken på tidigare hjärtinfarkt

  • Historia av eller aktiv kliniskt signifikant kardiovaskulär dysfunktion, inklusive följande:

    • Historia av stroke eller transient ischemisk attack inom 6 månader före första dos av studibehandling
    • Historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före första dos av studibehandling
    • New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom eller kongestiv hjärtsvikt som kräver medicinering
    • Okontrollerade arytmier, historia av eller aktiv ventrikulär arytmi som kräver medicinering
    • Kranskärlssjukdom som är symptomatisk eller instabil angina
    • Medfött långt QT-syndrom eller QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 470 ms visat av minst två EKG > 30 minuter isär, historia av långt eller kortt QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av förlängt korrigerat QT-intervall, eller torsades de pointes.
  • Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av deras hjälpämnen

  • Patienter med någon av följande tidigare behandlingshistorier är uteslutna:

    • Tidigare behandling med PARP-hämmare för avancerad TNBC
    • Progresserat enbart på endokrin behandling eller HER2-riktad behandling utan tidigare kemoterapi för avancerad TNBC
    • Behandling med experimentell behandling inom 28 dagar före start av studibehandling
    • Tidigare behandling med någon PI3K-, AKT- eller mTOR-hämmare eller med eribulin