En fase II, enarmsstudie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til inavolisib i kombinasjon med eribulin hos forbehandlet avansert trippelnegativ brystkreft med en PIK3CA-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må oppfylle følgende kriterier for studieinntak:

  • Signert informert samtykkeskjema
  • Kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for signering av informert samtykke
  • Vurderbar eller målbart sykdom i henhold til RECIST v1.1
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus på 0 eller 1
  • Forventet levetid > 12 uker

  • Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon innen 14 dager før oppstart av studibehandling, definert av følgende:

    • Absolutt nøytrofilantall ≥ 1500/μL
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Blodplateantall ≥ 100.000/μL
    • Fastende glukose < 126 mg/dL eller < 7 mmol/L og glykosylert hemoglobin (HbA1C) < 6,5 % eller < 48 mmol/mol
    • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre grenseverdi (ULN) (< 3 × ULN ved Gilberts sykdom)
    • Serum albumin ≥ 2,5 g/dL eller 25 g/L
    • AST og ALT ≤ 2,5 × ULN med følgende unntak:

• Pasienter med dokumentert levermetastaser: AST og ALT ≤ 5,0 × ULN

  o ALP ≤ 2,5 × ULN med følgende unntak:

• Deltakere med dokumentert lever- eller beinmetastaser: ALP ≤ 5,0 × ULN

  o INR < 1,5 × ULN og aPTT < 1,5 × ULN

• For deltakere som krever antikoagulasjonsbehandling med warfarin eller lignende midler (som vitamin K-antagonister), kreves stabil INR mellom 2 og 3.
  Hvis antikoagulasjon kreves for en protetisk hjerteklaff, tillates stabil INR mellom 2,5 og 3,5.

  • Kreatininklarering ≥ 60 mL/min basert på Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonsrate estimering.

    • Deltakere med kontrollert HBV-infeksjon tillates hvis de har:

  • Normale ALT-nivåer
  • Positiv overflateantigen for hepatitt B (HbsAg) og negativt totalt hepatitt B-kjerneantistoff (HbcAb) eller positiv HbcAb og
  • HBV DNA ≤ 2000 IU/mL

• De er under antiviralt behandling i henhold til lokale retningslinjer.
  Profylaktisk behandling og oppfølging må utføres av en spesialistlege i henhold til lokal standard praksis.
  De samlede potensielle fordelene knyttet til studibehandlingen bør vurderes å overstige de samlede risikoene av forskeren

  • Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening

  • Histologisk eller cytologisk dokumentert adenokarsinom i brystet som er lokalt avansert eller metastatisk, ikke egnet for kirurgisk eller stråleterapi med kurativ hensikt

    • Dokumentert HR-negativ tumor i samsvar med American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer31, definert som < 1 % av tumorcellene som farges positive for østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PgR), i henhold til den sist tilgjengelige lokale vurderingen.
    • Dokumentert HER2-negativ tumor i samsvar med ASCO/CAP retningslinjer, definert som en HER2-immunohistokjemi (IHC) score på 0 eller 1+, eller en IHC score på 2+ ledsaget av en negativ fluorescens, kromogen eller sølv in situ hybridiseringstest som indikerer fravær av HER2-genamplifikasjon, eller et HER2/CEP17 forhold på < 2,0, basert på den sist tilgjengelige lokale vurderingen.

  • Har progredert etter minst én linje med systemisk behandling i avansert setting.

    o Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller antistoff-legemiddelkonjugat (ADC), enten med eller uten en sjekkpunkthemmerbehandling, i avansert setting er kvalifisert for inkludering

  • Samtykke til å tilveiebringe ferskt (foretrukket) eller arkivert tumorvevsprøve, og nylig innsamlet prøvebehandlingsblodprøve.
    Det foretrekkes at prøven er fra den nyest innsamlede og tilgjengelige tumorvevet, og når det er mulig, fra et metastatisk sykdomssted.
    Arkivert tumorvev er definert som tumorvev som ble samlet før deltakeren ble (pre)screenet for studien, og det kan være fra enten den metastatiske sykdommen (foretrukket) eller primærtumoren.
    Se seksjon 8.2.8 for prøvekrav.
  • Bekreftelse av biomarkørkvalifisering: gyldige resultater fra sentral testing av tumorvev som dokumenterer tilstedeværelsen av en studie-kvalifisert PIK3CA-mutasjon.
    Kvalifiserte PIK3CA-mutasjoner er definert som følger (71 PIK3CA-mutasjoner): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S Den sentrale testen for identifikasjon av kvalifiserte PIK3CA-mutasjoner er hele eksomsekvensering utført ved sponsor-designert sentral testlaboratorium.
  • For kvinner i fruktbar alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuell samleie) eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (ikke-hormonell) med en sviktrate < 1 % per år i kombinasjon med bruk av mannlig kondom med spermicid (for mannlige partnere), med mindre mannlig sterilering er bekreftet.
    Avtale om å avstå fra å donere egg under behandlingsperioden og i minst 60 dager etter siste dose inavolisib og minst 3 måneder etter siste dose eribulin.

En kvinne anses å være i fruktbar alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausaltilstand (≥ 12 kontinuerlige måneder med amenoré uten identifisert årsak annet enn menopause), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilering (fjernelse av eggstokkene og/eller livmoren).

Tilforlateligheten til seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil.
Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk eller post-eggløsningsmetoder) og uttrekking er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studieinntak:

  • Graviditet, amming, eller intensjon om å bli gravid under studien

    o Kvinner i fruktbar alder (inkludert de som har gjennomgått tubarligatur) må ha et negativt graviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studibehandling.

  • Metaplastisk brystkreft
  • Strålebehandling innen 4 uker før syklus 1 dag 1
  • Type 2 diabetes som krever pågående systemisk behandling ved studiestart; eller noen historie med type 1 diabetes
  • Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som vil forstyrre enterisk absorpsjon
  • Manglende evne eller uvillighet til å svelge piller
  • Noen historie med leptomeningeal sykdom eller karcinomatøs meningitt

  • Kjente og ubehandlede, eller aktive CNS-metastaser (progresserende eller krever antikonvulsiver eller kortikosteroider for symptomatisk kontroll).
    Pasienter med historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

    • Målbart eller vurderbart sykdom (i henhold til RECIST v1.1) utenfor CNS
    • Ingen pågående behov for kortikosteroider som behandling for CNS-metastaser, med kortikosteroider avbrutt i ≥ 2 uker før inkludering og ingen pågående symptomer tilskrevet CNS-metastaser
    • Radiografisk påvisning av forbedring ved fullføring av CNS-retningsrettet terapi og ingen tegn på interim progresjon mellom fullføring av CNS-retningsrettet terapi og screeningsradiografisk studie
    • Screenings CNS radiografisk studie er ≥ 4 uker siden fullføring av strålebehandling
    • Ingen historie med intrakranielt blødning eller ryggmargsblødning

  • Pleuraeffusjon, perikardial effusjon eller ascites som krever dreneringsprosedyrer hver 14. dag eller oftere

    o Innvendige pleural- eller abdominalkatetere kan tillates, forutsatt at pasienten har tilstrekkelig restituert seg fra prosedyren, er hemodynamisk stabil og symptomatisk forbedret.

  • Symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonat eller denosumab behandling

    o Bisfosfonat og denosumab behandling for beinmetastaser eller osteopeni/osteoporose tillates.

  • Enhver aktiv infeksjon som, etter forskerens mening, kan påvirke pasientsikkerheten; eller alvorlig infeksjon som krever intravenøse (IV) antibiotika innen 7 dager før dag 1 av syklus 1
  • Aktiv inflammatorisk (f.eks. uveitt eller vitritt) eller infeksiøs (f.eks. konjunktivitt, keratitt, skleritt eller endoftalmitt) tilstand i enten øye eller historie med idiopatisk eller autoimmun-assosiert uveitt i enten øye
  • Behov for daglig tilleggsoxygen
  • Symptomatisk aktiv lunge sykdom som ikke spesifikt skyldes underliggende brystkreft, inkludert pneumonitt
  • Aktiv tuberkulose

  • Historie med eller aktiv inflammatorisk sykdom (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt), eller enhver aktiv tarmbetennelse (inkludert divertikulitt)

    o Pasienter som for tiden mottar immunsuppressiver (f.eks. sulfasalaziner) anses å ha aktiv sykdom og er dermed ikke kvalifisert.

  • Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som hindrer en persons sikre deltakelse i og fullføring av studien
  • Tidligere hematopoietisk stamcelle- eller beinmargstransplantasjon, eller stråleterapi som omfatter > 30 % av margen

  • Uoppklart toksisitet > Grad 1 fra tidligere kreftbehandling, unntatt:

    • Hete bluss og hårtap (kan være hvilken som helst grad)
    • Perifer nevropati (kan være opp til Grad 1)
  • Betydelig traumatisk skade eller større kirurgisk inngrep innen 4 uker før oppstart av studibehandling, eller planlagt kirurgi under studien
  • Positiv HIV-test ved screening

  • Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert alvorlig leversvikt (ChildPugh klasse B/C), aktiv viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk, eller cirrose

    o Pasienter med aktiv HBV-infeksjon definert som: positiv HbsAg, positiv HbcAb, HBV DNA > 2000 IU/mL, og/eller forhøyede ALT-nivåer

  • Historie med malignitet innen 5 år før samtykke, med unntak av kreft under undersøkelse i denne studien og maligniteter med en ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. 5-års OS rate > 90 %), som adekvat behandlet carcinoma in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliserte prostatakreft, ductal carcinoma in situ, eller stadium I livmorkreft
  • Historie med eller tilstedeværelse av et abnormt EKG som anses klinisk signifikant (f.eks. komplett venstre grenblokk, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær hjerteblokk) eller tegn på tidligere hjerteinfarkt

  • Historie med eller aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær dysfunksjon, inkludert følgende:

    • Historie med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før første dose studibehandling
    • Historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose studibehandling
    • New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom eller kongestiv hjertefeil som krever medikament
    • Ukontrollerte arytmier, historie med eller aktiv ventrikulær arytmi som krever medikament
    • Koronar hjertesykdom som er symptomatisk eller ustabil angina
    • Medfødt lang QT-syndrom eller QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 470 ms demonstrert av minst to EKG > 30 minutter fra hverandre, historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada syndrom eller kjent historie med korrigert QT-intervallforlengelse, eller torsades de pointes.
  • Kjent allergi eller overfølsomhet mot noen av studielegemidlene eller noen av deres hjelpestoffer

  • Pasienter med følgende tidligere behandlingshistorikk er ekskludert:

    • Tidligere behandling med PARP-hemmere for avansert TNBC
    • Progrediert utelukkende på endokrin terapi eller HER2-målsrettet behandling uten tidligere kjemoterapi for avansert TNBC
    • Behandling med undersøkelsesterapi innen 28 dager før oppstart av studibehandling
    • Tidligere behandling med enhver PI3K-, AKT- eller mTOR-hemmer eller med eribulin