Un estudio de fase II, de un solo brazo, para evaluar la eficacia y la seguridad de inavolisib en combinación con eribulina en el cáncer de mama triple negativo avanzado pretratado que alberga una mutación PIK3CA

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para entrar en el estudio:

  • Formulario de Consentimiento Informado firmado
  • Participantes mujeres que tengan al menos 18 años de edad el día de firmar el consentimiento informado
  • Enfermedad evaluable o medible según RECIST v1.1
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
  • Expectativa de vida > 12 semanas

  • Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio, definida por lo siguiente:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL
    • Glucosa en ayunas < 126 mg/dL o < 7 mmol/L y hemoglobina glucosilada (HbA1C) < 6,5% o < 48 mmol/mol
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (LSN) (< 3 × LSN si enfermedad de Gilbert)
    • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL o 25 g/L
    • AST y ALT ≤ 2,5 × LSN con la siguiente excepción:

• Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5,0 × LSN

  o ALP ≤ 2,5 × LSN con la siguiente excepción:

• Participantes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5,0 × LSN

  o INR < 1,5 × LSN y aPTT < 1,5 × LSN

• Para participantes que requieran terapia anticoagulante con warfarina o agentes similares (como antagonistas de la vitamina K), se requiere un INR estable entre 2 y 3. Si se requiere anticoagulación para una válvula cardíaca protésica, se permite un INR estable entre 2,5 y 3,5.

  • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min basado en la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.

    • Se permiten participantes con infección por VHB controlada si tienen:

  • Niveles normales de ALT
  • Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y anticuerpo total contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) negativo o HBcAb positivo y
  • ADN del VHB ≤ 2000 UI/mL

• Están bajo tratamiento antiviral siguiendo las directrices locales. El tratamiento profiláctico y el seguimiento deben realizarse por un médico especializado según el estándar de atención local. El investigador debe considerar que los beneficios potenciales generales asociados con el tratamiento del estudio superan los riesgos generales.

  • Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en el cribado, o una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en el cribado

  • Adenocarcinoma de mama documentado histológica o citológicamente que esté localmente avanzado o metastásico, no apto para terapia quirúrgica o radioterapia con intención curativa

    • Tumor documentado como HR-negativo de acuerdo con las directrices de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)31, definido como < 1% de células tumorales con tinción positiva para receptor de estrógeno (RE) y receptor de progesterona (RP), según la evaluación local más reciente disponible.
    • Tumor documentado como HER2-negativo de acuerdo con las directrices de ASCO/CAP, definido como una puntuación de inmunohistoquímica (IHC) para HER2 de 0 o 1+, o una puntuación IHC de 2+ acompañada de una prueba de hibridación in situ por fluorescencia, cromogénica o plata negativa que indique ausencia de amplificación del gen HER2, o una relación HER2/CEP17 de < 2,0, basada en la evaluación local más reciente disponible.

  • Haber progresado después de al menos una línea de terapia sistémica en el contexto avanzado.

    o Los pacientes que recibieron quimioterapia o conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), con o sin tratamiento con inhibidor de puntos de control, en el contexto avanzado son elegibles para el reclutamiento

  • Consentimiento para proporcionar una muestra de tejido tumoral fresco (preferido) o archivado, y una muestra de sangre pretratamiento recién recolectada. Se prefiere que la muestra sea del tejido tumoral más reciente recolectado y disponible, y siempre que sea posible, de un sitio metastásico de la enfermedad. El tejido tumoral archivado se define como tejido tumoral recolectado antes de que el participante fuera (pre)seleccionado para el estudio, y puede ser de la enfermedad metastásica (preferido) o del tumor primario. Consulte la Sección 8.2.8 para los requisitos de la muestra.
  • Confirmación de elegibilidad del biomarcador: resultados válidos de la prueba central del tejido tumoral que documenten la presencia de una mutación PIK3CA elegible para el estudio. Las mutaciones PIK3CA elegibles se definen de la siguiente manera (71 mutaciones PIK3CA): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S. La prueba central para la identificación de mutaciones PIK3CA elegibles es la secuenciación de exoma completo realizada en el laboratorio de pruebas central designado por el patrocinador.
  • Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de relaciones heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (no hormonal) con una tasa de fallo < 1% anual combinado con el uso de condón masculino con espermicida (para parejas masculinas), a menos que se haya confirmado la esterilización masculina. Acuerdo de abstenerse de donar óvulos durante el período de tratamiento y durante al menos 60 días después de la última dosis de inavolisib y al menos 3 meses después de la última dosis de eribulina.

Se considera que una mujer está en edad fértil si es postmenárquica, no ha alcanzado un estado postmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta a la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).

La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación) y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la entrada al estudio:

  • Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el estudio

    o Las mujeres en edad fértil (incluidas aquellas que han tenido una ligadura de trompas) deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

  • Cáncer de mama metaplásico
  • Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1
  • Diabetes tipo 2 que requiera tratamiento sistémico en curso en el momento de la entrada al estudio; o cualquier antecedente de diabetes tipo 1
  • Síndrome de malabsorción u otra afección que interfiera con la absorción enteral
  • Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
  • Cualquier antecedente de enfermedad leptomeníngea o meningitis carcinomatosa

  • Metástasis conocidas y no tratadas, o activas del SNC (en progresión o que requieran anticonvulsivos o corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan todos los siguientes criterios:

    • Enfermedad medible o evaluable (según RECIST v1.1) fuera del SNC
    • Sin necesidad continua de corticosteroides como terapia para las metástasis del SNC, con los corticosteroides suspendidos durante ≥ 2 semanas antes del reclutamiento y sin síntomas continuos atribuidos a las metástasis del SNC
    • Demostración radiográfica de mejoría tras la finalización de la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de cribado
    • El estudio radiográfico del SNC de cribado es ≥ 4 semanas desde la finalización de la radioterapia
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal

  • Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje cada 14 días o con mayor frecuencia

    o Se pueden permitir catéteres pleurales o abdominales permanentes, siempre que el paciente se haya recuperado adecuadamente del procedimiento, esté hemodinámicamente estable y haya mejorado sintomáticamente.

  • Hipercalcemia sintomática que requiera uso continuo de terapia con bisfosfonato o denosumab

    o Se permite la terapia con bisfosfonato y denosumab para metástasis óseas u osteopenia/osteoporosis.

  • Cualquier infección activa que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del paciente; o infección grave que requiera antibióticos intravenosos (IV) dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 1
  • Enfermedades inflamatorias activas (por ejemplo, uveítis o vitritis) o infecciosas (por ejemplo, conjuntivitis, queratitis, escleritis o endoftalmitis) en cualquiera de los ojos o antecedentes de uveítis idiopática o autoinmune asociada en cualquiera de los ojos
  • Necesidad de oxígeno suplementario diario
  • Enfermedad pulmonar activa sintomática que no se deba específicamente al cáncer de mama subyacente, incluida la neumonitis
  • Tuberculosis activa

  • Antecedentes de enfermedad inflamatoria activa (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), o cualquier inflamación intestinal activa (incluida la diverticulitis)

    o Los pacientes que actualmente reciben inmunosupresores (por ejemplo, sulfasalazinas) se consideran con enfermedad activa y, por lo tanto, no son elegibles.

  • Cualquier afección médica grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que impida la participación segura y la finalización del estudio de un individuo
  • Trasplante previo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea, o radioterapia que abarque > 30% de la médula

  • Toxicidad no resuelta > Grado 1 de terapia oncológica previa, excepto por:

    • Sofocos y alopecia (pueden ser de cualquier grado)
    • Neuropatía periférica (puede ser hasta Grado 1)
  • Lesión traumática significativa o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o cirugía planificada durante el estudio
  • Prueba de VIH positiva en el cribado

  • Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluido deterioro hepático grave (Clase B/C de Child-Pugh), hepatitis viral u otra activa, abuso actual de alcohol o cirrosis

    o Pacientes con infección activa por VHB definida como: HBsAg positivo, HBcAb positivo, ADN del VHB > 2000 UI/mL y/o niveles elevados de ALT

  • Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años previos al consentimiento, con excepción del cáncer bajo investigación en este estudio y malignidades con riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, tasa de SG a 5 años > 90%), como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma cutáneo no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
  • Antecedentes o presencia de un ECG anormal que se considere clínicamente significativo (por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado) o evidencia de infarto de miocardio previo

  • Antecedentes de disfunción cardiovascular clínicamente significativa activa, incluyendo lo siguiente:

    • Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Enfermedad cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera medicación
    • Arritmias no controladas, antecedentes de arritmia ventricular activa que requiera medicación
    • Enfermedad coronaria sintomática o angina inestable
    • Síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms demostrado por al menos dos ECG con > 30 minutos de diferencia, antecedentes de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT corregido, o torsades de pointes.
  • Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de sus excipientes

  • Se excluyen pacientes con cualquiera de los siguientes antecedentes de tratamiento previo:

    • Tratamiento previo con inhibidores de PARP para CTNBC avanzado
    • Progresión únicamente con terapia endocrina o terapia dirigida a HER2 sin quimioterapia previa para CTNBC avanzado
    • Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio
    • Tratamiento previo con cualquier inhibidor de PI3K, AKT o mTOR o con eribulina