Étude de phase II, à un seul bras, pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'inavolisib en association avec l'éribuline dans le cancer du sein triple négatif avancé prétraité et porteur d'une mutation PIK3CA

Critères d'inclusion :

• Les patients doivent remplir les critères suivants pour l'entrée dans l'étude :

  • Formulaire de consentement éclairé signé
  • Participantes de sexe féminin âgées d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
  • Maladie évaluable ou mesurable selon RECIST v1.1
  • État fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1
  • Espérance de vie > 12 semaines

  • Fonction hématologique et fonction des organes adéquates dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude, définies par ce qui suit :

    • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1500/μL
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL
    • Glycémie à jeun < 126 mg/dL ou < 7 mmol/L et hémoglobine glyquée (HbA1C) < 6,5 % ou < 48 mmol/mol
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (< 3 × LSN en cas de maladie de Gilbert)
    • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL ou 25 g/L
    • AST et ALT ≤ 2,5 × LSN avec l'exception suivante :

• Patients avec métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5,0 × LSN

  o ALP ≤ 2,5 × LSN avec l'exception suivante :

• Participants avec métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5,0 × LSN

  o INR < 1,5 × LSN et TCA < 1,5 × LSN

• Pour les participants nécessitant un traitement anticoagulant par warfarine ou agents similaires (tels que les antagonistes de la vitamine K), un INR stable entre 2 et 3 est requis. Si une anticoagulation est requise pour une valve cardiaque prothétique, alors un INR stable entre 2,5 et 3,5 est autorisé.

  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.

    • Les participants avec une infection par le VHB contrôlée sont autorisés s'ils ont :

  • Taux d'ALT normaux
  • Antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) positif et anticorps total anti-core de l'hépatite B (HbcAb) négatif ou HbcAb positif et
  • ADN du VHB ≤ 2000 UI/mL

• Ils sont sous traitement antiviral conformément aux directives locales. Le traitement prophylactique et le suivi doivent être effectués par un médecin spécialisé selon les SoC locaux. Les bénéfices potentiels globaux associés au traitement de l'étude doivent être jugés supérieurs aux risques globaux par l'investigateur

  • Test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif au dépistage, ou test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC négatif au dépistage

  • Adénocarcinome du sein documenté histologiquement ou cytologiquement, localement avancé ou métastatique, ne pouvant être traité par chirurgie ou radiothérapie à visée curative

    • Tumeur HR-négative documentée conformément aux directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)31, définie comme < 1 % des cellules tumorales présentant une coloration positive pour le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur de la progestérone (PgR), selon l'évaluation locale la plus récente disponible.
    • Tumeur HER2-négative documentée conformément aux directives ASCO/CAP, définie comme un score d'immunohistochimie (IHC) HER2 de 0 ou 1+, ou un score IHC de 2+ accompagné d'un test d'hybridation in situ en fluorescence, chromogène ou argent négatif indiquant l'absence d'amplification du gène HER2, ou un ratio HER2/CEP17 < 2,0, basé sur l'évaluation locale la plus récente disponible.

  • Avoir progressé après au moins une ligne de traitement systémique en situation avancée.

    o Les patients ayant reçu une chimiothérapie ou un conjugué anticorps-médicament (ADC), avec ou sans traitement par inhibiteur de point de contrôle, en situation avancée sont éligibles à l'inclusion

  • Consentement à fournir un échantillon de tissu tumoral frais (préféré) ou archivé, et un échantillon de sang prétraitement fraîchement collecté. Il est préférable que l'échantillon provienne du tissu tumoral le plus récemment collecté et disponible, et si possible, d'un site métastatique de la maladie. Le tissu tumoral archivé est défini comme un tissu tumoral collecté avant que le participant ne soit (pré)dépisté pour l'étude, et il peut provenir soit de la maladie métastatique (préféré), soit de la tumeur primaire. Voir la section 8.2.8 pour les exigences concernant les échantillons.
  • Confirmation de l'éligibilité au biomarqueur : résultats valides des tests centraux du tissu tumoral documentant la présence d'une mutation PIK3CA éligible pour l'étude. Les mutations PIK3CA éligibles sont définies comme suit (71 mutations PIK3CA) : H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S Le test central pour l'identification des mutations PIK3CA éligibles est le séquençage de l'exome entier effectué au laboratoire de test central désigné par le Promoteur.
  • Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinente (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (non hormonale) avec un taux d'échec < 1 % par an en combinaison avec l'utilisation d'un préservatif masculin avec spermicide (pour les partenaires masculins), sauf si la stérilisation masculine a été confirmée. Accord de s'abstenir de faire don d'ovocytes pendant la période de traitement et pendant au moins 60 jours après la dernière dose d'inavolisib et au moins 3 mois après la dernière dose d'éribuline.

Une femme est considérée en âge de procréer si elle est post-ménarche, n'a pas atteint un état post-ménopausique (≥ 12 mois consécutifs d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus).

La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critères d'exclusion :

• Les patients qui remplissent l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée dans l'étude :

  • Grossesse, allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant l'étude

    o Les femmes en âge de procréer (y compris celles ayant subi une ligature des trompes) doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.

  • Cancer du sein métaphasique
  • Radiothérapie dans les 4 semaines avant le Cycle 1 Jour 1
  • Diabète de type 2 nécessitant un traitement systémique en cours au moment de l'entrée dans l'étude ; ou tout antécédent de diabète de type 1
  • Syndrome de malabsorption ou autre condition qui interférerait avec l'absorption entérale
  • Incapacité ou réticence à avaler des comprimés
  • Tout antécédent de maladie leptoméningée ou de méningite carcinomateuse

  • Métastases du SNC connues et non traitées, ou actives (progressant ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour un contrôle symptomatique). Les patients avec des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles, à condition qu'ils remplissent tous les critères suivants :

    • Maladie mesurable ou évaluable (selon RECIST v1.1) en dehors du SNC
    • Aucun besoin continu de corticostéroïdes comme thérapie pour les métastases du SNC, les corticostéroïdes ayant été arrêtés pendant ≥ 2 semaines avant l'inscription et aucun symptôme continu attribué aux métastases du SNC
    • Démonstration radiographique de l'amélioration après l'achèvement de la thérapie dirigée vers le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre l'achèvement de la thérapie dirigée vers le SNC et l'étude radiographique de dépistage
    • L'étude radiographique du SNC de dépistage est ≥ 4 semaines après l'achèvement de la radiothérapie
    • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière

  • Épanchement pleural, épanchement péricardique, ou ascite nécessitant des procédures de drainage tous les 14 jours ou plus fréquemment

    o Les cathéters pleuraux ou abdominaux à demeure peuvent être autorisés, à condition que le patient se soit suffisamment remis de la procédure, soit hémodynamiquement stable et symptomatiquement amélioré.

  • Hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonate ou dénosumab

    o Le traitement par bisphosphonate et dénosumab pour les métastases osseuses ou l'ostéopénie/ostéoporose est autorisé.

  • Toute infection active qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait affecter la sécurité du patient ; ou infection grave nécessitant des antibiotiques intraveineux (IV) dans les 7 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1
  • Affections inflammatoires actives (par exemple, uvéite ou vitrite) ou infectieuses (par exemple, conjonctivite, kératite, sclérite, ou endophtalmie) dans l'un ou l'autre œil ou antécédent d'uvéite idiopathique ou auto-immune dans l'un ou l'autre œil
  • Nécessité d'une supplémentation quotidienne en oxygène
  • Maladie pulmonaire active symptomatique qui n'est pas spécifiquement due au cancer du sein sous-jacent, y compris la pneumonie
  • Tuberculose active

  • Antécédent de maladie inflammatoire active (par exemple, maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique), ou toute inflammation intestinale active (y compris la diverticulite)

    o Les patients recevant actuellement des immunosuppresseurs (par exemple, sulfasalazines) sont considérés comme ayant une maladie active et sont donc inéligibles.

  • Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui empêche la participation sûre d'un individu à l'étude et son achèvement
  • Antécédent de transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse, ou radiothérapie englobant > 30 % de la moelle

  • Toxicité non résolue > Grade 1 provenant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de :

    • Bouffées de chaleur et alopécie (peuvent être de tout grade)
    • Neuropathie périphérique (peut aller jusqu'au Grade 1)
  • Traumatisme important ou procédure chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou chirurgie planifiée pendant l'étude</li
  • Test VIH positif au dépistage

  • Antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique, y compris insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh B/C), hépatite virale ou autre active, abus actuel d'alcool, ou cirrhose

    o Patients avec infection par le VHB active définie comme : HbsAg positif, HbcAb positif, ADN du VHB > 2000 UI/mL, et/ou taux d'ALT élevés

  • Antécédent de malignité dans les 5 ans précédant le consentement, à l'exception du cancer étudié dans cette étude et des malignités avec un risque négligeable de métastase ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), telles que le carcinome in situ du col de l'utérus adéquatement traité, le carcinome cutané non mélanome, le cancer de la prostate localisé, le carcinome canalaire in situ, ou le cancer de l'utérus de stade I
  • Antécédent ou présence d'un ECG anormal jugé cliniquement significatif (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré) ou preuve d'infarctus du myocarde antérieur

  • Antécédent de dysfonction cardiovasculaire cliniquement significative active, y compris les éléments suivants :

    • Antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude
    • Antécédent d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude
    • Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement médicamenteux
    • Arythmies non contrôlées, antécédent d'arythmie ventriculaire active nécessitant un traitement médicamenteux
    • Maladie coronarienne symptomatique ou angor instable
    • Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms démontré par au moins deux ECG espacés de > 30 minutes, antécédent de syndrome du QT long ou court, syndrome de Brugada ou antécédent connu de prolongation de l'intervalle QT corrigé, ou torsades de pointes.
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un de leurs excipients

  • Les patients avec l'un des antécédents de traitement suivants sont exclus :

    • Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PARP pour le TNBC avancé
    • Progression uniquement sous thérapie endocrinienne ou thérapie ciblant HER2 sans chimiothérapie antérieure pour le TNBC avancé
    • Traitement avec une thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
    • Traitement antérieur avec l'un des inhibiteurs de PI3K, AKT ou mTOR ou avec l'éribuline