Fáze II, jednoramenná studie hodnotící účinnost a bezpečnost inavolisibu v kombinaci s eribulinem u předléčených pacientek s pokročilým trojitě negativním karcinomem prsu s mutací PIK3CA

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí splňovat následující kritéria pro vstup do studie:

  • Podepsaný informovaný souhlas
  • Ženské účastnice, které jsou v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let staré
  • Vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění dle RECIST v1.1
  • Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
  • Očekávaná délka života > 12 týdnů

  • Adekvátní hematologická a orgánová funkce do 14 dnů před zahájením léčby ve studii, definovaná následujícím:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/µL
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Počet trombocytů ≥ 100 000/µL
    • Hladina glukózy nalačno < 126 mg/dL nebo < 7 mmol/L a glykovaný hemoglobin (HbA1c) < 6,5 % nebo < 48 mmol/mol
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (HHN) (< 3 × HHN u Gilbertova syndromu)
    • Albumin v séru ≥ 2,5 g/dL nebo 25 g/L
    • AST a ALT ≤ 2,5 × HHN s následující výjimkou:

• Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5,0 × HHN

  o ALP ≤ 2,5 × HHN s následující výjimkou:

• Účastnice s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5,0 × HHN

  o INR < 1,5 × HHN a aPTT < 1,5 × HHN

• Pro účastnice vyžadující antikoagulační léčbu warfarinem nebo podobnými látkami (jako jsou antagonisté vitaminu K) je vyžadován stabilní INR mezi 2 a 3.
  Pokud je antikoagulace vyžadována pro umělou srdeční chlopeň, je povolen stabilní INR mezi 2,5 a 3,5.

  • Klírens kreatininu ≥ 60 ml/min na základě odhadu glomerulární filtrace podle Cockcrofta a Gaulta.

    • Účastnice s kontrolovanou infekcí HBV jsou povoleny, pokud mají:

  • Normální hladiny ALT
  • Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a negativní celková protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) nebo pozitivní HBcAb a
  • HBV DNA ≤ 2000 IU/ml

• Jsou pod antivirovou léčbou podle místních doporučení.
  Profilaktická léčba a sledování musí být prováděny specializovaným lékařem podle místního standardu péče.
  Celkové potenciální přínosy spojené s léčbou ve studii musí být podle názoru vyšetřovatele vyšší než celková rizika.

  • Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky proti HCV následovaný negativním testem na RNA HCV při screeningu

  • Histologicky nebo cytologicky prokázaný adenokarcinom prsu, který je lokálně pokročilý nebo metastazující, nevhodný pro chirurgickou nebo radiační léčbu s kurativním záměrem

    • Dokumentovaný HR-negativní nádor v souladu s pokyny Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO)/Vysoké školy amerických patologů (CAP)31, definovaný jako < 1 % nádorových buněk s pozitivním barvením pro estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PgR) podle nejnovějšího dostupného místního hodnocení.
    • Dokumentovaný HER2-negativní nádor v souladu s pokyny ASCO/CAP, definovaný jako skóre HER2 imunohistochemie (IHC) 0 nebo 1+, nebo skóre IHC 2+ doprovázené negativním fluorescenčním, chromogenním nebo stříbrným in situ hybridizačním testem indikujícím absenci amplifikace genu HER2, nebo poměr HER2/CEP17 < 2,0 na základě nejnovějšího dostupného místního hodnocení.

  • Progrese po alespoň jedné linii systémové léčby v pokročilém stadiu.

    o Pacienti, kteří v pokročilém stadiu dostávali chemoterapii nebo konjugát protilátka-lék (ADC), ať už s léčbou inhibitory kontrolních bodů nebo bez ní, jsou způsobilí k zařazení.

  • Souhlas s poskytnutím čerstvého (preferovaného) nebo archivovaného vzorku nádorové tkáně a čerstvě odebraného vzorku krve před léčbou.
    Je preferováno, aby vzorek pocházel z nejnověji odebrané a dostupné nádorové tkáně a pokud možno z metastatického ložiska onemocnění.
    Archivovaná nádorová tkáň je definována jako nádorová tkáň odebraná před (před)screeningem účastníka pro studii a může pocházet z metastatického onemocnění (preferováno) nebo z primárního nádoru.
    Viz oddíl 8.2.8 pro požadavky na vzorky.
  • Potvrzení způsobilosti biomarkeru: platné výsledky z centrálního testování nádorové tkáně dokumentující přítomnost mutace PIK3CA způsobilé pro studii.
    Způsobilé mutace PIK3CA jsou definovány následovně (71 mutací PIK3CA): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S Centrálním testem pro identifikaci způsobilých mutací PIK3CA je sekvenování celého exomu provedené v centrální testovací laboratoři určené zadavatelem.
  • Pro ženy v plodném věku: souhlas zůstat abstinentní (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat vysoce účinnou formu antikoncepční metody (nehormonální) s mírou selhání < 1 % ročně v kombinaci s použitím mužského kondomu se spermicidem (pro mužské partnery), pokud nebylo potvrzeno mužské sterilizace.
    Souhlas zdržet se darování vajíček během léčebného období a po dobu alespoň 60 dnů po poslední dávce inavolisibu a alespoň 3 měsíce po poslední dávce eribulinu.

Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey bez zjištěné jiné příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy).

Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacientky.
Periodická abstinence (např. kalendářová, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaný styk nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

  • Těhotenství, kojení nebo záměr otěhotnět během studie

    o Ženy v plodném věku (včetně těch, které podstoupily podvázání vejcovodů) musí mít negativní výsledek těhotenského testu do 14 dnů před zahájením léčby ve studii.

  • Metaplastický karcinom prsu
  • Radioterapie do 4 týdnů před Cyklem 1 Dnem 1
  • Diabetes 2. typu vyžadující probíhající systémovou léčbu v době vstupu do studie; nebo jakákoliv anamnéza diabetu 1. typu
  • Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušil enterální absorpci
  • Neschopnost nebo neochota polykat tablety
  • Jakákoliv anamnéza leptomeningeálního onemocnění nebo karcinomatózní meningitidy

  • Známé a neléčené, nebo aktivní metastázy CNS (progredující nebo vyžadující antikonvulziva nebo kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu).
    Pacienti s anamnézou léčených metastáz CNS jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria:

    • Měřitelné nebo vyhodnotitelné onemocnění (dle RECIST v1.1) mimo CNS
    • Žádná probíhající potřeba kortikosteroidů jako terapie pro metastázy CNS, s kortikosteroidy vysazenými po dobu ≥ 2 týdnů před zařazením a žádné probíhající příznaky připisované metastázám CNS
    • Rentgenový důkaz zlepšení po dokončení terapie zaměřené na CNS a žádný důkaz mezitímní progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou rentgenovou studií
    • Screeningová rentgenová studie CNS je ≥ 4 týdny od dokončení radioterapie
    • Žádná anamnéza intrakraniálního nebo spinálního krvácení

  • Pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující drenážní procedury každých 14 dní nebo častěji

    o Trvalé pleurální nebo břišní katétry mohou být povoleny za předpokladu, že se pacient dostatečně zotavil z procedury, je hemodynamicky stabilní a symptomaticky zlepšený.

  • Symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračující použití bisfosfonátové nebo denosumabové terapie

    o Bisfosfonátová a denosumabová terapie pro kostní metastázy nebo osteopenii/osteoporózu je povolena.

  • Jakákoliv aktivní infekce, která by podle názoru vyšetřovatele mohla ovlivnit bezpečnost pacienta; nebo závažná infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika do 7 dnů před Dnem 1 Cyklu 1
  • Aktivní zánětlivé (např. uveitida nebo vitritida) nebo infekční (např. konjunktivitida, keratitida, skleritida nebo endoftalmitida) stavy v kterémkoliv oku nebo anamnéza idiopatické nebo autoimunitou asociované uveitidy v kterémkoliv oku
  • Potřeba denní doplňkové oxygenoterapie
  • Symptomatické aktivní plicní onemocnění, které není specificky způsobeno základním karcinomem prsu, včetně pneumonitidy
  • Aktivní tuberkulóza

  • Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida), nebo jakýkoliv aktivní zánět střev (včetně divertikulitidy)

    o Pacienti, kteří v současnosti užívají imunosupresiva (např. sulfasalaziny), jsou považováni za pacienty s aktivním onemocněním a jsou tedy nevhodní.

  • Jakýkoliv závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, která vylučuje bezpečnou účast jedince ve studii a její dokončení
  • Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně, nebo radioterapie zahrnující > 30 % dřeně

  • Nevyřešená toxicita > 1. stupně z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou:

    • Návaly horka a alopecie (mohou být jakéhokoliv stupně)
    • Periferní neuropatie (může být až 1. stupně)
  • Významné traumatické poranění nebo velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením léčby ve studii, nebo plánovaná operace během studie
  • Pozitivní test na HIV při screeningu

  • Klinicky významná anamnéza jaterního onemocnění, včetně těžkého poškození jater (ChildPugh třída B/C), aktivní virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy

    o Pacienti s aktivní infekcí HBV definovanou jako: pozitivní HBsAg, pozitivní HBcAb, HBV DNA > 2000 IU/ml a/nebo zvýšené hladiny ALT

  • Anamnéza malignity do 5 let před souhlasem, s výjimkou nádoru zkoumaného v této studii a malignit s zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra celkového přežití > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního hrdla, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
  • Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, které je považováno za klinicky významné (např. úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně) nebo důkaz předchozího infarktu myokardu

  • Anamnéza nebo aktivní klinicky významná kardiovaskulární dysfunkce, včetně následujícího:

    • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky do 6 měsíců před první dávkou léčby ve studii
    • Anamnéza infarktu myokardu do 6 měsíců před první dávkou léčby ve studii
    • Srdeční onemocnění New York Heart Association třídy III nebo IV nebo městnavé srdeční selhání vyžadující medikaci
    • Nekontrolované arytmie, anamnéza nebo aktivní ventrikulární arytmie vyžadující medikaci
    • Symptomatické nebo nestabilní angina pectoris při ischemické chorobě srdeční
    • Vrozený syndrom dlouhého QT nebo QT interval korigovaný podle Fridericiova vzorce (QTcF) > 470 ms prokázaný alespoň dvěma EKG > 30 minut od sebe, anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení korigovaného QT intervalu, nebo torsades de pointes.
  • Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoliv ze studijních léčiv nebo na kteroukoliv z jejich pomocných látek

  • Pacienti s kteroukoliv z následujících anamnéz předchozí léčby jsou vyloučeni:

    • Předchozí léčba inhibitory PARP pro pokročilý TNBC
    • Progrese pouze na endokrinní terapii nebo HER2-cílené terapii bez předchozí chemoterapie pro pokročilý TNBC
    • Léčba experimentální terapií do 28 dnů před zahájením léčby ve studii
    • Předchozí léčba jakýmkoliv inhibitorem PI3K, AKT nebo mTOR nebo eribulinem