Badanie fazy II, jednoarmowe, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa inawolisibu w połączeniu z erybuliną u wcześniej leczonych pacjentek z zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi z mutacją PIK3CA

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria kwalifikacyjne do badania:

  • Podpisana świadoma zgoda
  • Uczestniczki płci żeńskiej, które w dniu podpisania świadomej zgody ukończyły co najmniej 18 lat
  • Ocenialna lub mierzalna choroba według RECIST v1.1
  • Stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
  • Przewidywane przeżycie > 12 tygodni

  • Prawidłowa funkcja hematologiczna i narządowa w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, zdefiniowana następująco:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/μL
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μL
    • Glukoza na czczo < 126 mg/dL lub < 7 mmol/L oraz hemoglobina glikowana (HbA1c) < 6,5% lub < 48 mmol/mol
    • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górnej granicy normy (GGN) (< 3 × GGN w przypadku choroby Gilberta)
    • Albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dL lub 25 g/L
    • AST i ALT ≤ 2,5 × GGN z następującym wyjątkiem:

• Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AST i ALT ≤ 5,0 × GGN

  o ALP ≤ 2,5 × GGN z następującym wyjątkiem:

• Uczestnicy z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5,0 × GGN

  o INR < 1,5 × GGN i aPTT < 1,5 × GGN

• Uczestnicy wymagający terapii przeciwzakrzepowej warfaryną lub podobnymi lekami (takimi jak antagonisty witaminy K) muszą mieć stabilny INR w zakresie 2–3.
  Jeśli przeciwzakrzepowość jest wymagana z powodu zastawki serca, dopuszczalny jest stabilny INR w zakresie 2,5–3,5.

  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min obliczony na podstawie szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej według Cockcrofta-Gaulta.

    • Uczestnicy z kontrolowanym zakażeniem HBV są dopuszczeni, jeśli:

  • Prawidłowe poziomy ALT
  • Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i ujemne całkowite przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) lub dodatnie HBcAb i
  • DNA HBV ≤ 2000 IU/ml

• Stosują leczenie przeciwwirusowe zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
  Leczenie profilaktyczne i obserwacja muszą być prowadzone przez lekarza specjalistę zgodnie z lokalnym standardem opieki.
  Badacz musi uznać, że ogólne potencjalne korzyści związane z leczeniem w badaniu przewyższają ogólne ryzyko.

  • Ujemny test na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas kwalifikacji lub dodatni test na przeciwciała przeciwko HCV, po którym następuje ujemny test RNA HCV podczas kwalifikacji

  • Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany gruczolakorak piersi, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy, niepodatny na leczenie chirurgiczne lub radioterapię z intencją wyleczenia

    • Udokumentowany nowotwór HR-ujemny zgodnie z wytycznymi American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)31, zdefiniowany jako < 1% komórek nowotworowych barwiących się dodatnio na receptor estrogenowy (ER) i receptor progesteronowy (PgR) zgodnie z ostatnio dostępną lokalną oceną.
    • Udokumentowany nowotwór HER2-ujemny zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP, zdefiniowany jako wynik immunohistochemiczny (IHC) HER2 równy 0 lub 1+ lub wynik IHC 2+ wraz z ujemnym testem fluorescencyjnej, chromogennej lub srebrnej hybrydyzacji in situ wskazującym na brak amplifikacji genu HER2 lub stosunek HER2/CEP17 < 2,0, na podstawie ostatnio dostępnej lokalnej oceny.

  • Postęp choroby po co najmniej jednej linii leczenia systemowego w zaawansowanym stadium.

    o Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię lub koniugat przeciwciało-lek (ADC), z terapią inhibitorami punktów kontrolnych lub bez niej, w zaawansowanym stadium, są uprawnieni do włączenia.

  • Zgoda na dostarczenie świeżej (preferowanej) lub archiwalnej próbki tkanki nowotworowej oraz świeżo pobranej próbki krwi przed leczeniem.
    Preferuje się, aby próbka pochodziła z ostatnio pobranej i dostępnej tkanki nowotworowej i, jeśli to możliwe, z miejsca przerzutowego.
    Archiwalna tkanka nowotworowa jest definiowana jako tkanka nowotworowa pobrana przed (wstępną) kwalifikacją uczestnika do badania i może pochodzić z choroby przerzutowej (preferowane) lub guza pierwotnego.
    Wymagania dotyczące próbek znajdują się w sekcji 8.2.8.
  • Potwierdzenie kwalifikacji biomarkerowej: ważne wyniki z centralnego badania tkanki nowotworowej dokumentujące obecność kwalifikującej do badania mutacji PIK3CA.
    Kwalifikujące mutacje PIK3CA są zdefiniowane następująco (71 mutacji PIK3CA): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S
    Centralnym testem identyfikującym kwalifikujące mutacje PIK3CA jest sekwencjonowanie całego eksomu przeprowadzane w centralnym laboratorium badawczym wyznaczonym przez Sponsora.
  • Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na powstrzymanie się od współżycia (wstrzemięźliwość od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (niehormonalnej) o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie w połączeniu z użyciem prezerwatywy męskiej ze środkiem plemnikobójczym (dla partnerów płci męskiej), chyba że potwierdzono sterylizację męską.
    Zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w okresie leczenia oraz przez co najmniej 60 dni po ostatniej dawce inawolisibu i co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce erybuliny.

Kobieta jest uznawana za będącą w wieku rozrodczym, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej innej przyczyny niż menopauza) i nie przeszła sterylizacji chirurgicznej (usunięcia jajników i/lub macicy).

Wiarygodność wstrzemięźliwości seksualnej powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki.
Okresowa wstrzemięźliwość (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz stosunek przerywany nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

  • Ciaża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania

    o Kobiety w wieku rozrodczym (w tym te po podwiązaniu jajowodów) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.

  • Rak piersi metaplastyczny
  • Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1 Cyklu 1
  • Cukrzyca typu 2 wymagająca ciągłego leczenia systemowego w momencie włączenia do badania; lub jakakolwiek historia cukrzycy typu 1
  • Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który zaburzałby wchłanianie jelitowe
  • Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek
  • Jakakolwiek historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu nowotworowym

  • Znane i nieleczone lub aktywne przerzuty do OUN (postępujące lub wymagające leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów do kontroli objawów).
    Pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN są kwalifikowani, pod warunkiem że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

    • Mierzalna lub ocenialna choroba (wg RECIST v1.1) poza OUN
    • Brak ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy w terapii przerzutów do OUN, z odstawieniem kortykosteroidów na ≥ 2 tygodnie przed włączeniem i bez utrzymujących się objawów przypisywanych przerzutom do OUN
    • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN oraz brak dowodów na progresję w okresie między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a radiograficznym badaniem kwalifikacyjnym
    • Radiograficzne badanie OUN w kwalifikacji wykonano ≥ 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii
    • Brak historii krwawienia śródczaszkowego lub krwawienia do rdzenia kręgowego

  • Wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające zabiegów drenażowych co 14 dni lub częściej

    o Stałe cewniki opłucnowe lub brzuszne mogą być dozwolone, pod warunkiem że pacjent odpowiednio wyzdrowiał po zabiegu, jest hemodynamicznie stabilny i ma poprawę objawową.

  • Objawowa hiperkalcemia wymagająca ciągłego stosowania terapii bisfosfonianami lub denosumabem

    o Terapia bisfosfonianami i denosumabem w przypadku przerzutów do kości lub osteopenii/osteoporozy jest dozwolona.

  • Każda aktywna infekcja, która zdaniem badacza mogłaby wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta; lub poważna infekcja wymagająca antybiotyków dożylnych (IV) w ciągu 7 dni przed Dniem 1 Cyklu 1
  • Aktywne stany zapalne (np. zapalenie błony naczyniowej lub ciała szklistego) lub infekcyjne (np. zapalenie spojówek, rogówki, twardówki lub wnętrza gałki ocznej) w którymkolwiek oku lub historia idiopatycznego lub autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej w którymkolwiek oku
  • Wymaganie codziennej suplementacji tlenem
  • Objawowa aktywna choroba płuc, która nie jest specyficznie spowodowana podstawowym rakiem piersi, w tym zapalenie płuc
  • Aktywna gruźlica

  • Historia lub aktywna choroba zapalna (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub jakiekolwiek aktywne zapalenie jelit (w tym zapalenie uchyłków)

    o Pacjenci obecnie przyjmujący leki immunosupresyjne (np. sulfasalazyny) są uważani za mających aktywną chorobę i w związku z tym są niekwalifikowalni.

  • Jakikolwiek poważny stan medyczny lub nieprawidłowość w badaniach laboratoryjnych, które uniemożliwiają bezpieczny udział i ukończenie badania przez osobę
  • Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych krwi lub szpiku kostnego lub radioterapia obejmująca > 30% szpiku

  • Nierozwiązana toksyczność > stopnia 1 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem:

    • Uderzeń gorąca i łysienia (mogą być dowolnego stopnia)
    • Neuropatii obwodowej (może być do stopnia 1)
  • Znaczny uraz lub poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu lub planowana operacja w trakcie badania
  • Dodatni test na HIV podczas kwalifikacji

  • Klinicznie istotna historia choroby wątroby, w tym ciężka niewydolność wątroby (klasa B/C wg Childa-Pugha), aktywne wirusowe lub inne zapalenie wątroby, obecne nadużywanie alkoholu lub marskość

    o Pacjenci z aktywnym zakażeniem HBV zdefiniowanym jako: dodatni HBsAg, dodatni HBcAb, DNA HBV > 2000 IU/ml i/lub podwyższone poziomy ALT.

  • Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed zgodą, z wyjątkiem nowotworu będącego przedmiotem niniejszego badania oraz nowotworów z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. 5-letnie przeżycie całkowite > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak skóry inny niż czerniak, miejscowy rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak trzonu macicy w stadium I.
  • Historia lub obecność nieprawidłowego EKG uznanego za klinicznie istotne (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia) lub dowody przebytego zawału mięśnia sercowego

  • Historia lub aktywna klinicznie istotna dysfunkcja sercowo-naczyniowa, w tym:

    • Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia w badaniu
    • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia w badaniu
    • Choroba serca wg New York Heart Association w klasie III lub IV lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia
    • Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, historia lub aktywna arytmia komorowa wymagająca leczenia
    • Choroba wieńcowa objawowa lub niestabilna dławica piersiowa
    • Wrodzony zespół długiego QT lub odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) > 470 ms wykazany przez co najmniej dwa EKG w odstępie > 30 minut, historia zespołu długiego lub krótkiego QT, zespołu Brugadów lub znana historia wydłużenia skorygowanego odstępu QT lub torsade de pointes.
  • Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z leków badanych lub którykolwiek z ich składników pomocniczych

  • Pacjenci z którąkolwiek z poniższych historii wcześniejszego leczenia są wykluczeni:

    • Wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP w zaawansowanym TNBC
    • Postęp wyłącznie na terapii endokrynnej lub ukierunkowanej na HER2 bez wcześniejszej chemioterapii w zaawansowanym TNBC
    • Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu
    • Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem PI3K, AKT lub mTOR lub erybuliną