Um Estudo de Fase II, de Braço Único, para Avaliar a Eficácia e Segurança de Inavolisib em Combinação com Eribulina em Cancro da Mama Triplo Negativo Avançado Pré-tratado com Mutação PIK3CA

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem cumprir os seguintes critérios para entrada no estudo:

  • Formulário de Consentimento Informado assinado
  • Participantes do sexo feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
  • Doença avaliável ou mensurável de acordo com RECIST v1.1
  • Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
  • Expectativa de vida > 12 semanas

  • Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, definida pelo seguinte:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL
    • Glicemia em jejum < 126 mg/dL ou < 7 mmol/L e hemoglobina glicosilada (HbA1C) < 6,5% ou < 48 mmol/mol
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (< 3 × LSN se doença de Gilbert)
    • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL ou 25 g/L
    • AST e ALT ≤ 2,5 × LSN com a seguinte exceção:

• Doentes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5,0 × LSN

  o FA ≤ 2,5 × LSN com a seguinte exceção:

• Participantes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: FA ≤ 5,0 × LSN

  o INR < 1,5 × LSN e aPTT < 1,5 × LSN

• Para participantes que necessitem de terapia anticoagulante com varfarina ou agentes semelhantes (como antagonistas da vitamina K), é necessário um INR estável entre 2 e 3.
  Se for necessária anticoagulação para uma válvula cardíaca protésica, então é permitido um INR estável entre 2,5 e 3,5.

  • Clearance de creatinina ≥ 60 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.

    • São permitidos participantes com infeção por VHB controlada se tiverem:

  • Níveis normais de ALT
  • Antigénio de superfície da hepatite B (HbsAg) positivo e anticorpo total do core da hepatite B (HbcAb) negativo ou HbcAb positivo e
  • ADN do VHB ≤ 2000 UI/mL

• Estão sob tratamento antiviral de acordo com as diretrizes locais.
  O tratamento profilático e o seguimento devem ser realizados por um médico especializado de acordo com o SoC local.
  Os potenciais benefícios globais associados ao tratamento do estudo devem ser considerados superiores aos riscos globais pelo investigador

  • Teste de anticorpos do vírus da hepatite C (VHC) negativo no rastreio, ou um teste de anticorpos do VHC positivo seguido de um teste de ARN do VHC negativo no rastreio

  • Adenocarcinoma da mama documentado histológica ou citologicamente que é localmente avançado ou metastático, não passível de tratamento cirúrgico ou radioterápico com intenção curativa

    • Tumor HR-negativo documentado de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)31, definido como < 1% das células tumorais com coloração positiva para recetor de estrogénio (ER) e recetor de progesterona (PgR), de acordo com a avaliação local mais recente disponível.
    • Tumor HER2-negativo documentado de acordo com as diretrizes ASCO/CAP, definido como um score de imuno-histoquímica (IHC) HER2 de 0 ou 1+, ou um score IHC de 2+ acompanhado por um teste de hibridização in situ por fluorescência, cromogénico ou prata negativo indicando ausência de amplificação do gene HER2, ou uma razão HER2/CEP17 de < 2,0, com base na avaliação local mais recente disponível.

  • Ter progredido após pelo menos uma linha de terapia sistémica em contexto avançado.

    o Doentes que receberam quimioterapia ou conjugado anticorpo-fármaco (ADC), com ou sem tratamento com inibidor de checkpoint, em contexto avançado são elegíveis para inscrição

  • Consentimento para fornecer uma amostra de tecido tumoral fresco (preferencial) ou arquivado, e uma amostra de sangue pré-tratamento recolhida recentemente.
    Preferencialmente, a amostra deve ser do tecido tumoral mais recentemente recolhido e disponível e, sempre que possível, de um local metastático da doença.
    Tecido tumoral arquivado é definido como tecido tumoral recolhido antes do participante ser (pré-)rastreado para o estudo, e pode ser da doença metastática (preferencial) ou do tumor primário.
    Consulte a Secção 8.2.8 para requisitos da amostra.
  • Confirmação da elegibilidade do biomarcador: resultados válidos de teste central de tecido tumoral documentando a presença de uma mutação PIK3CA elegível para o estudo.
    Mutações PIK3CA elegíveis são definidas da seguinte forma (71 mutações PIK3CA): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S O teste central para identificação de mutações PIK3CA elegíveis é o sequenciamento completo do exoma realizado no laboratório de teste central designado pelo Patrocinador.
  • Para mulheres em idade fértil: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar um método contracetivo altamente eficaz (não hormonal) com uma taxa de falha < 1% por ano em combinação com o uso de preservativo masculino com espermicida (para parceiros masculinos), a menos que tenha sido confirmada esterilização masculina.
    Acordo em abster-se de doar óvulos durante o período de tratamento e por pelo menos 60 dias após a última dose de inavolisib e pelo menos 3 meses após a última dose de eribulina.

Uma mulher é considerada em idade fértil se for pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopáusico (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero).

A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do doente.
A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e o coito interrompido não são métodos contracetivos aceitáveis.

Critérios de Exclusão:

• Os doentes que cumprirem qualquer dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

  • Gravidez, lactação ou intenção de engravidar durante o estudo

    o Mulheres em idade fértil (incluindo aquelas que realizaram laqueação tubária) devem ter um resultado de teste de gravidez negativo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

  • Carcinoma metaplásico da mama
  • Radioterapia dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1
  • Diabetes tipo 2 que requer tratamento sistémico contínuo no momento da entrada no estudo; ou qualquer historial de diabetes tipo 1
  • Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira com a absorção enteral
  • Incapacidade ou indisponibilidade para engolir comprimidos
  • Qualquer historial de doença leptomeníngea ou meningite carcinomatosa

  • Metástases do SNC conhecidas e não tratadas, ou ativas (em progressão ou que requerem anticonvulsivantes ou corticosteroides para controlo sintomático).
    Doentes com historial de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que cumpram todos os seguintes critérios:

    • Doença mensurável ou avaliável (de acordo com RECIST v1.1) fora do SNC
    • Sem necessidade contínua de corticosteroides como terapia para metástases do SNC, com corticosteroides descontinuados por ≥ 2 semanas antes da inscrição e sem sintomas contínuos atribuídos a metástases do SNC
    • Demonstração radiográfica de melhoria após conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão interina entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de rastreio
    • O estudo radiográfico do SNC de rastreio é ≥ 4 semanas desde a conclusão da radioterapia
    • Sem historial de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal

  • Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem a cada 14 dias ou com maior frequência

    o Cateteres pleurais ou abdominais permanentes podem ser permitidos, desde que o doente tenha recuperado adequadamente do procedimento, esteja hemodinamicamente estável e com melhoria sintomática.

  • Hipercalcemia sintomática que requer uso contínuo de terapia com bisfosfonato ou denosumabe

    o Terapia com bisfosfonato e denosumabe para metástases ósseas ou osteopenia/osteoporose é permitida.

  • Qualquer infeção ativa que, na opinião do investigador, possa impactar a segurança do doente; ou infeção grave que requeira antibióticos intravenosos (IV) dentro de 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1
  • Condições inflamatórias ativas (por exemplo, uveíte ou vitrite) ou infeciosas (por exemplo, conjuntivite, queratite, esclerite ou endoftalmite) em qualquer olho ou historial de uveíte idiopática ou associada a autoimunidade em qualquer olho
  • Necessidade de oxigénio suplementar diário
  • Doença pulmonar ativa sintomática que não seja especificamente devido ao carcinoma da mama subjacente, incluindo pneumonite
  • Tuberculose ativa

  • Historial de doença inflamatória ativa (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerosa), ou qualquer inflamação intestinal ativa (incluindo diverticulite)

    o Doentes atualmente a receber imunossupressores (por exemplo, sulfassalazinas) são considerados como tendo doença ativa e, portanto, inelegíveis.

  • Qualquer condição médica grave ou anormalidade em testes laboratoriais clínicos que impeça a participação segura e conclusão do estudo por um indivíduo
  • Transplante prévio de células estaminais hematopoiéticas ou medula óssea, ou radioterapia abrangendo > 30% da medula

  • Toxicidade não resolvida > Grau 1 de terapia oncológica prévia, exceto para:

    • Afrontamentos e alopecia (podem ser de qualquer grau)
    • Neuropatia periférica (pode ser até Grau 1)
  • Lesão traumática significativa ou procedimento cirúrgico maior dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou cirurgia planeada durante o estudo
  • Teste de VIH positivo no rastreio

  • Historial clinicamente significativo de doença hepática, incluindo comprometimento hepático grave (Classe ChildPugh B/C), hepatite viral ativa ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose

    o Doentes com infeção ativa por VHB definida como: HbsAg positivo, HbcAb positivo, ADN do VHB > 2000 UI/mL e/ou níveis elevados de ALT

  • Historial de malignidade dentro de 5 anos antes do consentimento, com exceção do cancro sob investigação neste estudo e malignidades com risco negligenciável de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG a 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma cutâneo não melanoma, cancro da próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou cancro do útero em Estádio I
  • Historial ou presença de um ECG anormal considerado clinicamente significativo (por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco atrioventricular de segundo ou terceiro grau) ou evidência de enfarte do miocárdio prévio

  • Historial de disfunção cardiovascular clinicamente significativa ativa, incluindo o seguinte:

    • Historial de acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Historial de enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Doença cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association ou insuficiência cardíaca congestiva que requeira medicação
    • Arritmias não controladas, historial de arritmia ventricular ativa que requeira medicação
    • Doença coronária sintomática ou angina instável
    • Síndrome do QT longo congénito ou intervalo QT corrigido com a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms demonstrado por pelo menos dois ECGs com > 30 minutos de intervalo, historial de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou historial conhecido de prolongamento do intervalo QT corrigido, ou torsades de pointes.
  • Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer dos fármacos do estudo ou a qualquer dos seus excipientes

  • Doentes com qualquer dos seguintes historiais de tratamento prévio são excluídos:

    • Tratamento prévio com inibidores de PARP para TNBC avançado
    • Progrediram apenas com terapia endócrina ou terapia dirigida a HER2 sem quimioterapia prévia para TNBC avançado
    • Tratamento com terapia investigacional dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
    • Tratamento prévio com qualquer inibidor de PI3K, AKT ou mTOR ou com eribulina