Фаза II, одногрупповое исследование по оценке эффективности и безопасности инаволисиба в комбинации с эрибулином у пациенток с предлеченным распространенным трижды негативным раком молочной железы, несущим мутацию PIK3CA

Критерии включения:

• Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

  • Подписанная форма информированного согласия
  • Участницы женского пола, достигшие возраста не менее 18 лет на день подписания информированного согласия
  • Оцениваемое или измеримое заболевание по критериям RECIST v1.1
  • Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
  • Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель

  • Адекватная гематологическая функция и функция органов в течение 14 дней до начала лечения в исследовании, определяемая следующим:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
    • Глюкоза натощак < 126 мг/дл или < 7 ммоль/л и гликозилированный гемоглобин (HbA1C) < 6,5% или < 48 ммоль/моль
    • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) (< 3 × ВГН при болезни Жильбера)
    • Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл или 25 г/л
    • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН, за следующим исключением:

• Пациенты с документально подтвержденными метастазами в печени: АСТ и АЛТ ≤ 5,0 × ВГН

  o ЩФ ≤ 2,5 × ВГН, за следующим исключением:

• Участники с документально подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5,0 × ВГН

  o МНО < 1,5 × ВГН и АЧТВ < 1,5 × ВГН

• Для участников, требующих антикоагулянтной терапии варфарином или аналогичными препаратами (такими как антагонисты витамина К), требуется стабильный МНО в пределах от 2 до 3. Если антикоагуляция требуется для протезированного клапана сердца, то допускается стабильный МНО в пределах от 2,5 до 3,5.

  • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин на основе оценки скорости клубочковой фильтрации по Кокрофту-Голту.

    • Участники с контролируемой HBV-инфекцией допускаются, если у них:

  • Нормальные уровни АЛТ
  • Положительный поверхностный антиген гепатита B (HbsAg) и отрицательный суммарный антитела к ядерному антигену гепатита B (HbcAb) или положительный HbcAb и
  • ДНК HBV ≤ 2000 МЕ/мл

• Они находятся под противовирусным лечением в соответствии с местными рекомендациями. Профилактическое лечение и наблюдение должны проводиться специализированным врачом в соответствии с местной стандартной практикой. Общая потенциальная польза, связанная с лечением в исследовании, должна быть признана исследователем превышающей общие риски.

  • Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита C (HCV) при скрининге или положительный тест на антитела к HCV с последующим отрицательным тестом на РНК HCV при скрининге

  • Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы, которая является местно-распространенной или метастатической, не подлежащей хирургическому или лучевому лечению с целью излечения

    • Документированная HR-отрицательная опухоль в соответствии с руководствами Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP)31, определяемая как < 1% опухолевых клеток с положительным окрашиванием на рецепторы эстрогена (ER) и прогестерона (PgR), согласно последней доступной локальной оценке.
    • Документированная HER2-отрицательная опухоль в соответствии с руководствами ASCO/CAP, определяемая как оценка иммуногистохимии (ИГХ) HER2 0 или 1+, или оценка ИГХ 2+ в сопровождении отрицательного теста флуоресцентной, хромогенной или серебряной гибридизации in situ, указывающего на отсутствие амплификации гена HER2, или соотношение HER2/CEP17 < 2,0, на основе последней доступной локальной оценки.

  • Имеют прогрессирование после как минимум одной линии системной терапии в распространенной стадии.

    o Пациенты, которые получали химиотерапию или конъюгат антитело-лекарство (ADC), с лечением ингибитором контрольных точек или без него, в распространенной стадии, имеют право на включение.

  • Согласие на предоставление свежего (предпочтительно) или архивного образца опухолевой ткани и свежесобранного образца крови перед лечением. Предпочтительно, чтобы образец был из самой недавно собранной и доступной опухолевой ткани и, по возможности, из метастатического очага заболевания. Архивная опухолевая ткань определяется как опухолевая ткань, собранная до того, как участник был (пред)скринирован для исследования, и она может быть как из метастатического заболевания (предпочтительно), так и из первичной опухоли. См. Раздел 8.2.8 для требований к образцам.
  • Подтверждение соответствия биомаркерам: действительные результаты централизованного тестирования опухолевой ткани, документирующие наличие подходящей для исследования мутации PIK3CA. Подходящие мутации PIK3CA определяются следующим образом (71 мутация PIK3CA): H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111E/N/R Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y T1025A/I/S. Централизованный тест для идентификации подходящих мутаций PIK3CA - это полное секвенирование экзома, выполняемое в централизованной лаборатории тестирования, назначенной Спонсором.
  • Для женщин детородного потенциала: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов) или использовать высокоэффективный метод контрацепции (негормональный) с частотой неудач < 1% в год в сочетании с использованием мужского презерватива со спермицидом (для партнеров-мужчин), если не подтверждена мужская стерилизация. Согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение периода лечения и как минимум в течение 60 дней после последней дозы инаволисиба и как минимум 3 месяцев после последней дозы эрибулина.

Женщина считается имеющей детородный потенциал, если у нее наступила менархе, она не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без выявленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки).

Надежность полового воздержания должна оцениваться по отношению к продолжительности клинического исследования и предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерии исключения:

• Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

  • Беременность, лактация или намерение забеременеть во время исследования

    o Женщины детородного потенциала (включая тех, у кого была перевязка маточных труб) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней до начала лечения в исследовании.

  • Метапластический рак молочной железы
  • Лучевая терапия в течение 4 недель до Дня 1 Цикла 1
  • Сахарный диабет 2 типа, требующий текущего системного лечения на момент включения в исследование; или любой анамнез сахарного диабета 1 типа
  • Синдром мальабсорбции или другое состояние, которое могло бы нарушать энтеральное всасывание
  • Невозможность или нежелание глотать таблетки
  • Любой анамнез лептоменингеальной болезни или карциноматозного менингита

  • Известные и нелеченные или активные метастазы в ЦНС (прогрессирующие или требующие противосудорожных или кортикостероидов для симптоматического контроля). Пациенты с анамнезом леченных метастазов в ЦНС имеют право на участие при условии соответствия всем следующим критериям:

    • Измеримое или оцениваемое заболевание (по критериям RECIST v1.1) вне ЦНС
    • Отсутствие текущей потребности в кортикостероидах как терапии метастазов в ЦНС, с отменой кортикостероидов за ≥ 2 недели до включения и отсутствием текущих симптомов, связанных с метастазами в ЦНС
    • Рентгенографическое подтверждение улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС проведено ≥ 4 недель после завершения лучевой терапии
    • Отсутствие анамнеза внутричерепного или спинального кровоизлияния

  • Плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие дренирующих процедур каждые 14 дней или чаще

    o Постоянные плевральные или брюшные катетеры могут быть разрешены при условии, что пациент адекватно восстановился после процедуры, гемодинамически стабилен и симптоматически улучшился.

  • Симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом

    o Терапия бисфосфонатами и деносумабом по поводу метастазов в кости или остеопении/остеопороза разрешена.

  • Любая активная инфекция, которая, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность пациента; или серьезная инфекция, потребовавшая внутривенного (IV) введения антибиотиков в течение 7 дней до Дня 1 Цикла 1
  • Активные воспалительные (например, увеит или витрит) или инфекционные (например, конъюнктивит, кератит, склерит или эндофтальмит) состояния в любом глазу или анамнез идиопатического или аутоиммунно-ассоциированного увеита в любом глазу
  • Потребность в ежедневной дополнительной оксигенотерапии
  • Симптоматическое активное заболевание легких, не связанное конкретно с основным раком молочной железы, включая пневмонит
  • Активный туберкулез

  • Анамнез или активное воспалительное заболевание (например, болезнь Крона или язвенный колит) или любое активное воспаление кишечника (включая дивертикулит)

    o Пациенты, в настоящее время получающие иммунодепрессанты (например, сульфасалазин), считаются имеющими активное заболевание и, следовательно, не подходят.

  • Любое серьезное заболевание или отклонение в клинических лабораторных тестах, которое препятствует безопасному участию и завершению исследования
  • Предыдущая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга, или лучевая терапия, охватывающая > 30% костного мозга

  • Неразрешенная токсичность > 1 степени от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением:

    • Приливы и алопеция (могут быть любой степени)
    • Периферическая нейропатия (может быть до 1 степени)
  • Значительная травма или большая хирургическая процедура в течение 4 недель до начала лечения в исследовании или запланированная операция во время исследования
  • Положительный тест на ВИЧ при скрининге

  • Клинически значимый анамнез заболевания печени, включая тяжелое нарушение функции печени (класс B/C по Чайлд-Пью), активный вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз

    o Пациенты с активной HBV-инфекцией, определяемой как: положительный HbsAg, положительный HbcAb, ДНК HBV > 2000 МЕ/мл и/или повышенные уровни АЛТ.

  • Анамнез злокачественного новообразования в течение 5 лет до согласия, за исключением исследуемого в этом исследовании рака и злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя общая выживаемость > 90%), таких как адекватно пролеченный рак in situ шейки матки, немеланомный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
  • Анамнез или наличие аномальной ЭКГ, которая считается клинически значимой (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени) или свидетельства перенесенного инфаркта миокарда.

  • Анамнез или активная клинически значимая сердечно-сосудистая дисфункция, включая следующее:

    • Анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до первой дозы лечения в исследовании
    • Анамнез инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы лечения в исследовании
    • Сердечная недостаточность III или IV функционального класса по Нью-Йоркской классификации или застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения
    • Неконтролируемые аритмии, анамнез или активная желудочковая аритмия, требующая медикаментозного лечения
    • Симптоматическая или нестабильная стенокардия
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT или интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс, продемонстрированный как минимум двумя ЭКГ с интервалом > 30 минут, анамнез синдрома удлиненного или укороченного интервала QT, синдрома Бругада или известный анамнез удлинения скорректированного интервала QT, или torsades de pointes.
  • Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ

  • Пациенты со следующим анамнезом предшествующего лечения исключаются:

    • Предшествующее лечение ингибиторами PARP по поводу распространенного TNBC
    • Прогрессирование исключительно на эндокринной терапии или HER2-таргетной терапии без предшествующей химиотерапии по поводу распространенного TNBC
    • Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала лечения в исследовании
    • Предшествующее лечение любым ингибитором PI3K, AKT или mTOR или эрибулином