注意欠如・多動性障害（ADHD）を有する退役軍人における抑制制御を標的とした加速・延長iTBS (ACHIEVE)

注意欠陥・多動性障害（ADHD）、外傷性脳損傷（TBI）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、物質使用障害（SUD）、自殺念慮などの神経精神疾患は、主要な公衆衛生上の負担をもたらしています。 2021年、米国疾病予防管理センターは自殺率が4%増加したと報告し、2001年以来最大の年間上昇を示し、米国標準人口10万人あたり14.1人の死亡となりました。

退役軍人においては、未調整自殺率は2001年の10万人あたり23.3人から2020年には10万人あたり31.7人に上昇し、最高率（10万人あたり46.1人）は18歳から34歳の若年退役軍人で観察されました。 研究はADHDと自殺リスクの増加との関連を示しています。 成人における症状を伴うADHDの生涯有病率の推定値は世界的に6.8％であり、戦闘退役軍人ではより高い有病率（10.6％）が観察されています。 さらに、ADHDは外傷性脳損傷と物質使用障害の両方に対する重要なリスク因子を構成します。 毎年、約170万件の新規TBI症例が報告されており、認知および心理的後遺症と関連することが多い戦闘関連事例では上昇傾向を示しています。 米国では、PTSDの生涯有病率の推定値は6.8％であり、退役軍人ではより高い率（12.9％）です。 SUDもまた、世界的な疾病負担の別の実質的な要因として際立っており、健康、生産性、犯罪率、経済、社会的ダイナミクスにコストのかかる影響を及ぼし、生涯有病率は9.9％です。 退役軍人におけるこれらの一般的な神経精神疾患に共通する点は、抑制制御の欠陥と衝動性の増加です。

抑制制御は、衝動的行動、感情、思考を抑制し、注意をそらす刺激を抑止する能力を広く記述します。 臨床的には、障害された抑制反応は、高まった衝動性として現れ、感情的、認知的、社会的、職業的機能に有害な影響を及ぼします。 ADHDでは、抑制制御の欠陥と高まった衝動性が中心であり、特に混合型および主に多動・衝動性優勢型の表現型において顕著です。 神経画像研究は一貫して、反応抑制に不可欠な領域である右前頭下回（rIFG）の低活性化を特定しています。 この障害と、抑制制御に関与する他の脳領域とのrIFG間の結合性の低下は、ADHDの衝動性に寄与し、意思決定の拙さ、感情調節不全、危険を冒す行動として現れます。 これらの欠陥は、職業環境、対人関係、治療計画への遵守を含む日常生活機能における困難を悪化させる可能性があります。 PTSDでは、抑制的脳ネットワークの混乱が、外傷関連刺激および関連する感情的反応から離脱する能力を損ないます。 この機能不全は、覚醒と衝動性の増加と関連し、TBIやSUDなどの併存疾患のリスクを高めます。 SUDでは、蔓延する薬物探索行動から離脱できないことが、その主要な根底にあるメカニズムの一つを構成します。 SUDを有する退役軍人では、衝動性はケアへの非順守の重要な予測因子として現れ、これは再発予防の重要な側面です。 同様に、TBIの個人はしばしば衝動的行動と抑制不全を示し、優位反応抑制の障害は、リハビリテーションと社会的機能に悪影響を及ぼします。 抑制反応はまた、自殺念慮において重要な役割を果たし、衝動性は特に自殺未遂歴のある者において重要なリスク因子として働きます。 衝動性と自殺リスクとの関連は、退役軍人において特に顕著であり、障害された抑制制御は自殺行動の潜在的な予測因子として特定されています。 さらに、研究は、複数の自殺未遂歴のある退役軍人は、単一の未遂歴のある者と比較してより高いレベルの衝動性を示すことを示しています。 ADHDは、その衝動的表現型と併存疾患の増加した負担により、自殺に対するより高い感受性と関連しています。 注目すべきは、ADHDは、うつ病、SUD、PTSDなどの併存疾患を調整した後も、自殺行動の独立したリスク因子であり続けます。 これらの知見を総合すると、障害された抑制制御と衝動性は、特にADHDにおいて、臨床的関連性のある診断横断的標的として強調され、これらの特徴はより広範な精神医学的リスクを定義し予測します。

刺激薬（例：メチルフェニデートおよび関連化合物）はADHDに対するFDA承認の第一選択治療ですが、その限界は臨床および集団ベースの研究でますますよく文書化されています。 不注意症状に対しては有効ですが、本研究の主要標的である衝動性に対処する有効性は比較的限られています。 さらに、刺激薬は、不眠症、食欲減退、易怒性、より高い心血管リスクを含む顕著な範囲の有害作用を有します。 加えて、一部の患者における急速耐性の発生は、時間とともに治療効果を減衰させる可能性があり、長期的管理を複雑にします。 誤用、転用、依存の可能性に加え、長期的費用対効果とスティグマに関する懸念は、薬理学的戦略に依存することの臨床的および公衆衛生的限界をさらに強調します。 長期の刺激薬使用はまた、高血圧と動脈疾患のリスク増加と関連しています。 これらの限界は、安全で効果的な非薬理学的介入を評価する重要な必要性を強調しており、特に薬物が禁忌、忍容性不良、または無効である退役軍人に対して、単独治療または標準的アプローチの補助として機能し得るものです。 iTBSは良好な安全性プロファイルを有し、副作用は主に軽度かつ一過性です（例：頭皮の不快感、頭痛、顔面痙攣）。 iTBSによる発作のリスクは従来のTMSプロトコルと同等であり、両者は確立された安全ガイドラインに従って実施された場合、発生率<0.01％と推定されます。 TMSと刺激薬の併用に関連する理論的リスクを考慮し、この試験は参加者の安全を確保するために注意深いモニタリングを実施します。 この申請は非侵襲的脳刺激の開発に焦点を当てていますが、ここで概説された提案はまた、認知リハビリテーションなどのADHDに対する他の非薬物オプションの補助としても機能します。

経頭蓋磁気刺激（TMS）は、うつ病、禁煙、強迫性障害に対する効果的な治療であり、PTSDの治療にも有望です。 ADHDに関しては、TMS治療後に、デキストロアンフェタミンの効果に相当する線条体ドーパミンの増加が観察されました。 標準TMSはADHDの治療として研究されてきましたが、結果はまちまちです。 左前頭前野TMSはADHDの不注意症状の改善をもたらしますが、他の試験は右前頭前野が低活動であり、より効果的な標的である可能性を示しています。 右前頭前野へのTMSは、抑制制御と注意の調節において利益を示しました。 fMRI研究は、ADHDの個人における抑制制御中の右前頭前野の低活性化を示しています。 この側性化は、左背外側前頭前野へのTMSが限られた反応をもたらした理由を説明する可能性があります。 いずれにせよ、標的に関する側性の問題は、精密アプローチの必要性を強調します。 さらに、最大6週間の毎日のセッションを含む従来のTMSプロトコルは、実質的な時間的および経済的負担をもたらします。 この文脈において、第二世代TMS様式である間欠的シータバースト刺激（iTBS）の採用が増加しています。 iTBSは、仮説的な長期増強様効果を通じてシナプス結合を促進し、増強された皮質興奮性を生成しました。 iTBSはまた、その良好な安全性プロファイルと短い持続時間により際立っています。 現在までに、抑制制御に対するTBSを検討した試験は少なく、特にニコチン依存症の文脈内で、rIFGを標的とした肯定的な結果があります。 右IFGは、抑制反応、特にその優位成分を調節する上で極めて重要な役割を果たします。 この皮質領域は、前補足運動野および線条体と共に、抑制制御回路内の主要なノードです。 改善された抑制反応は、rIFGを介して促進される強化されたトップダウン媒介と関連しています。 これらの要因を考慮して、この提案は、パイロット無作為化比較試験を通じて、IFGの精密機能的結合性標的化による抑制制御に対するiTBSの実現可能性と受容性を評価します。 研究者のデザインは、単一日に集中した高パルス用量を特徴とし、退役軍人への非侵襲的脳刺激提供の経験を反映し、短期間に初めて大量のTMS「用量」を可能にする加速TMSの最近の進歩を活用しており、研究者はこれがアクセスを増加させると期待しています。 退役軍人の神経精神疾患全体にわたる抑制制御欠陥の有病率と、精神刺激薬に関連する課題を考慮すると、加速および延長iTBSを新規治療様式として追求する説得力のある経験的正当性があります。