Accelereret og Udvidet-iTBS Retning af Inhibitorisk Kontrol hos Veteraner med ADHD (ACHIEVE)

Neuropsykiatriske lidelser såsom Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), Traumatic Brain Injury (TBI), Posttraumatic Stress Disorder (PTSD), Substance Use Disorder (SUD) og suicidalitet udgør store folkesundhedsbyrder. I 2021 rapporterede Centers for Disease Control and Prevention en stigning på 4% i selvmordsraten, hvilket markerer den største årlige stigning siden 2001, med 14,1 dødsfald pr. 100.000 af USA's standardbefolkning.

Blandt veteraner steg den ikke-justerede selvmordsrate fra 23,3 pr. 100.000 i 2001 til 31,7 pr. 100.000 i 2020, med de højeste rater (46,1 pr. 100.000) observeret hos unge veteraner i alderen 18 til 34 år. Studier har indikeret en sammenhæng mellem ADHD og øget selvmordsrisiko. Den estimerede globale livstidsprævalens af symptomatisk ADHD hos voksne er 6,8%, med en højere prævalens observeret hos kampveteraner (10,6%). Derudover udgør ADHD en vigtig risikofaktor for både traumatisk hjerneskade og stofmisbrugslidelser. Årligt rapporteres der omkring 1,7 millioner nye TBI-tilfælde, der viser en stigende tendens i kamprelaterede tilfælde, ofte forbundet med kognitive og psykologiske følgetilstande. I USA er den estimerede PTSD livstidsprævalens 6,8%, med højere rater hos veteraner (12,9%). SUD udgør også en anden væsentlig bidragyder til den globale sygdomsbyrde, der har en omkostningsfuld indvirkning på sundhed, produktivitet, kriminalitetsrater, økonomi og sociale dynamikker, med en livstidsprævalens på 9,9%. Et fællestræk på tværs af disse udbredte neuropsykiatriske lidelser hos veteraner er et underskud i inhibitorisk kontrol og øget impulsivitet.

Inhibitorisk kontrol beskriver bredt set evnen til at begrænse impulsive adfærdsmønstre, følelser og tanker samt undertrykke distraherende stimuli. Klinisk præsenterer nedsat inhibitorisk respons sig som forhøjet impulsivitet, der skadeligt påvirker affektiv, kognitiv, social og arbejdsmæssig funktion. I ADHD er underskud i inhibitorisk kontrol og forhøjet impulsivitet centrale, især i de kombinerede og overvejende hyperaktive/impulsive præsentationer. Neuroimaging-studier har konsekvent identificeret hypoaktivering i den højre gyrus frontalis inferior (rIFG), et område integreret i responshæmning. Denne svækkelse og reduceret forbindelse mellem rIFG og andre hjerneområder involveret i inhibitorisk kontrol bidrager til impulsiviteten i ADHD, der manifesterer sig som dårlig beslutningstagning, følelsesmæssig dysregulering og risikofyldt adfærd. Disse underskud kan forværre udfordringer i dagligdags funktion, herunder vanskeligheder i arbejdsmiljøer, interpersonelle relationer og overholdelse af behandlingsregimer. I PTSD forstyrrer afbrydelser i inhibitoriske hjerne-netværk evnen til at frigøre sig fra traumarelaterede stimuli og tilhørende følelsesmæssige reaktioner. Denne dysfunktion er forbundet med øget arousal og impulsivitet, der øger risikoen for komorbide tilstande såsom TBI og SUD. I SUD udgør manglende evne til at frigøre sig fra gennemgribende stofsøgende adfærd en af dens vigtigste underliggende mekanismer. Hos veteraner med SUD fremstår impulsivitet som en vigtig prædiktor for manglende overholdelse af pleje, et afgørende aspekt af tilbagefaldsprevention. Ligeledes udviser personer med TBI ofte impulsiv adfærd og dårlig hæmning, med nedsat præpotent responshæmning, der negativt påvirker genoptræning og social funktion. Inhibitorisk respons spiller også en kritisk rolle i suicidalitet, hvor impulsivitet fungerer som en betydelig risikofaktor, især hos dem med en historie om selvmordsforsøg. Sammenhængen mellem impulsivitet og selvmordsrisiko er især udtalt blandt veteraner, hvor nedsat inhibitorisk kontrol er identificeret som en potentiel prædiktor for suicidal adfærd. Desuden indikerer forskning, at veteraner med flere selvmordsforsøg udviser højere niveauer af impulsivitet sammenlignet med dem med et enkelt forsøg. ADHD er forbundet med en højere modtagelighed for selvmord, sandsynligvis på grund af dens impulsive fænotype og en øget byrde af komorbiditeter. Bemærkelsesværdigt forbliver ADHD en uafhængig risikofaktor for suicidal adfærd efter justering for komorbiditeter såsom depression, SUD og PTSD. Sammen fremhæver disse resultater nedsat inhibitorisk kontrol og impulsivitet som transdiagnostiske mål af klinisk relevans, især i ADHD, hvor disse træk er definerende og prædiktive for bredere psykiatrisk risiko.

Selvom stimulerende lægemidler (f.eks. methylphenidat og relaterede forbindelser) er FDA-godkendte første-linje behandlinger for ADHD, er deres begrænsninger i stigende grad veldokumenteret i kliniske og befolkningsbaserede studier. Mens de er effektive for uopmærksomme symptomer, er deres effektivitet i at adressere impulsivitet, dette studiums primære mål, sammenligneligt begrænset. Desuden har stimulanter et bemærkelsesværdigt udvalg af bivirkninger, herunder søvnløshed, hyporeksi, irritabilitet og større kardiovaskulær risiko. Derudover kan udviklingen af tachyphylaxis hos nogle patienter svække terapeutisk effektivitet over tid, hvilket komplicerer langtidsstyring. Potentialet for misbrug, videregivelse og afhængighed sammen med bekymringer om langsigtet omkostningseffektivitet og stigma fremhæver yderligere de kliniske og folkesundhedsmæssige begrænsninger ved at stole på farmakologiske strategier. Langvarig stimulantbrug er også forbundet med øget risiko for hypertension og arteriel sygdom. Disse begrænsninger understreger det kritiske behov for at evaluere sikre og effektive ikke-farmakologiske interventioner, der kan tjene enten som selvstændige behandlinger eller som supplement til standardtilgange, især for veteraner, for hvem medicin er kontraindiceret, dårligt tolereret eller ineffektiv. iTBS har en gunstig sikkerhedsprofil, hvor bivirkninger for det meste er milde og midlertidige (f.eks. hovedbundsgener, hovedpine eller ansigtsrykninger). Risikoen for krampeanfald med iTBS er sammenlignelig med konventionelle TMS-protokoller, hvor begge estimeres at have en incidens <0,01% når administreret i henhold til etablerede sikkerhedsretningslinjer, som planlagt i dette studie. Givet den teoretiske risiko forbundet med samtidig brug af TMS og stimulanter, vil denne prøve implementere omhyggelig overvågning for at sikre deltagernes sikkerhed. Selvom denne ansøgning fokuserer på at udvikle ikke-invasiv hjerne-stimulering, ville forslaget som beskrevet her også tjene som supplement til andre ikke-medikamentøse muligheder for ADHD, såsom kognitiv genoptræning.

Transcranial magnetic stimulation (TMS) er en effektiv behandling for depression, rygningophør og OCD, og har potentiale i behandling af PTSD. Vedrørende ADHD blev en stigning i striatal dopamin, svarende til effekterne af dextroamfetamin, observeret efter TMS-behandling. Standard TMS er blevet undersøgt som en behandling for ADHD med blandede resultater. Venstre prefrontalt TMS giver forbedringer i uopmærksomme symptomer af ADHD, mens andre forsøg indikerer, at den højre prefrontale cortex er underaktiv og muligvis er et mere effektivt mål. TMS over den højre prefrontale cortex demonstrerede fordele i modulering af inhibitorisk kontrol og opmærksomhed. fMRI-studier demonstrerer hypoaktivering af den højre prefrontale cortex under inhibitorisk kontrol hos personer med ADHD. Denne lateralisation forklarer sandsynligvis, hvorfor TMS til den venstre dorsolaterale prefrontale cortex kan have givet begrænsede responser. Uanset understreger spørgsmål om lateralitet på mål nødvendigheden af præcisionstilgange. Desuden udgør konventionelle TMS-protokoller, der involverer daglige sessioner i op til seks uger, en væsentlig tids- og økonomisk byrde. I denne sammenhæng har der været øget adoption af intermittent Theta Burst Stimulation (iTBS), en anden generations TMS-modalitet. iTBS genererede forbedret kortikal excitabilitet, der letter synaptiske forbindelser gennem formodede langtids-potentierings-lignende effekter. iTBS skiller sig også ud på grund af sin gunstige sikkerhedsprofil og korte varighed. Indtil dato har få forsøg undersøgt TBS for inhibitorisk kontrol, især inden for konteksten af nikotinafhængighed, med positive resultater rettet mod rIFG. Den højre IFG udøver en afgørende rolle i modulering af inhibitorisk respons, især dens præpotente komponent. Dette kortikale område er en central knude inden for inhibitorisk kontrol-kredsløbet sammen med det præ-supplerende motorområde og striatum. Forbedrede inhibitoriske responser er blevet forbundet med forbedret top-down-mediering faciliteret via rIFG. Med disse faktorer i tankerne vil dette forslag vurdere gennemførlighed og acceptabilitet af iTBS på inhibitorisk kontrol gennem et pilot randomiseret kontrolleret forsøg med præcision funktionel konnektivitetstargeting af IFG. Forskerdesignet, der kendetegnes ved en høj puls-dosis koncentreret inden for en enkelt dag, afspejler erfaringen med at levere ikke-invasiv hjerne-stimulering til veteraner og udnytter nylige fremskridt i accelereret TMS, der for første gang tillader store "doser" af TMS på kort tid, hvilket forskerne håber vil øge adgangen. Givet prævalensen af inhibitoriske kontrolunderskud på tværs af neuropsykiatriske lidelser hos veteraner, kombineret med udfordringerne relateret til psykostimulanter, er der en overbevisende empirisk begrundelse for at forfølge accelereret og udvidet iTBS som en ny terapeutisk modalitet.