Akselerert og utvidet iTBS rettet mot hemming av impulskontroll hos veteraner med ADHD (ACHIEVE)

Nevropsykiatriske lidelser som oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitetslidelse (ADHD), traumatisk hjerneskade (TBI), posttraumatisk stresslidelse (PTSD), rusmiddelbrukslidelse (SUD) og suicidalitet påfører store folkehelsebyrder. I 2021 rapporterte Centers for Disease Control and Prevention en økning på 4 % i selvmordsraten, som var den største årlige økningen siden 2001, med 14,1 dødsfall per 100 000 av USAs standardbefolkning.

Blant veteraner økte den ujusterte selvmordsraten fra 23,3 per 100 000 i 2001 til 31,7 per 100 000 i 2020, med de høyeste ratene (46,1 per 100 000) observert hos unge veteraner i alderen 18 til 34 år. Studier har indikert en sammenheng mellom ADHD og økt selvmordsrisiko. Den estimerte globale livstidsprevalensen av symptomatisk ADHD hos voksne er 6,8 %, med en høyere prevalens observert hos veteraner som har vært i kamp (10,6 %). I tillegg utgjør ADHD en viktig risikofaktor for både traumatisk hjerneskade og rusmiddelbrukslidelser. Årlig rapporteres det omtrent 1,7 millioner nye TBI-tilfeller, med en stigende trend i kamprelaterte tilfeller, ofte assosiert med kognitive og psykologiske følgetilstander. I USA er den estimerte livstidsprevalensen for PTSD 6,8 %, med høyere rater hos veteraner (12,9 %). SUD står også frem som en annen betydelig bidragsyter til den globale sykdomsbyrden, med en kostbar innvirkning på helse, produktivitet, kriminalitetsrater, økonomi og sosiale dynamikker, med en livstidsprevalens på 9,9 %. Et fellestrekk blant disse utbredte nevropsykiatriske lidelsene hos veteraner er et underskudd i hemningskontroll og økt impulsivitet.

Hemningskontroll beskriver bredt evnen til å holde tilbake impulsive atferder, følelser og tanker, og undertrykke distraherende stimuli. Klinisk fremstår svekket hemningsrespons som økt impulsivitet, som skadelig påvirker affektiv, kognitiv, sosial og yrkesmessig funksjon. I ADHD er mangler i hemningskontroll og økt impulsivitet sentrale, spesielt i de kombinert og overveiende hyperaktiv/impulsiv presentasjonene. Nevrobildestudier har konsekvent identifisert hypoaktivering i den høyre inferiore frontale gyrus (rIFG), et område som er integrert i responshemming. Denne svekkelsen og redusert tilkobling mellom rIFG og andre hjerneområder involvert i hemningskontroll bidrar til impulsiviteten i ADHD, som manifesterer seg som dårlig beslutningstaking, emosjonell dysregulering og risikoatferd. Disse manglene kan forverre utfordringer i daglig funksjon, inkludert vanskeligheter i yrkesmessige settinger, mellommenneskelige relasjoner og overholdelse av behandlingsregimer. I PTSD forstyrrer forstyrrelser i hemningshjerne-nettverk evnen til å frigjøre seg fra traumarelaterte stimuli og tilhørende emosjonelle responser. Denne dysfunksjonen er knyttet til økt opphisselse og impulsivitet, som øker risikoen for komorbide tilstander som TBI og SUD. I SUD utgjør manglende evne til å frigjøre seg fra gjennomgripende søk etter rusmidler en av dens underliggende mekanismer. Hos veteraner med SUD fremstår impulsivitet som en viktig prediktor for manglende overholdelse av omsorg, et avgjørende aspekt av tilbakefallsprevensjon. Tilsvarende viser individer med TBI ofte impulsiv atferd og dårlig hemming, med svekket prepotent responshemming, som negativt påvirker rehabilitering og sosial funksjon. Hemningsrespons spiller også en kritisk rolle i suicidalitet, med impulsivitet som fungerer som en betydelig risikofaktor, spesielt hos de med en historie av selvmordsforsøk. Sammenhengen mellom impulsivitet og selvmordsrisiko er spesielt tydelig blant veteraner, der svekket hemningskontroll er identifisert som en potensiell prediktor for suicidal atferd. Videre indikerer forskning at veteraner med flere selvmordsforsøk viser høyere nivåer av impulsivitet sammenlignet med de med et enkelt forsøk. ADHD er knyttet til en høyere mottakelighet for selvmord, sannsynligvis på grunn av dens impulsive fenotype og en økt byrde av komorbiditeter. ADHD forblir en uavhengig risikofaktor for suicidal atferd etter justering for komorbiditeter som depresjon, SUD og PTSD. Samlet fremhever disse funnene svekket hemningskontroll og impulsivitet som transdiagnostiske mål av klinisk relevans, spesielt i ADHD, der disse trekkene er definerende og prediktive for bredere psykiatrisk risiko.

Selv om stimulerende medisiner (f.eks. metylfenidat og relaterte forbindelser) er FDA-godkjente førstelinjebehandlinger for ADHD, er deres begrensninger stadig bedre dokumentert i kliniske og populasjonsbaserte studier. Mens de er effektive for uoppmerksomme symptomer, er deres effekt i å adressere impulsivitet, hovedmålet for denne studien, relativt begrenset. Videre har stimulanter et betydelig spekter av bivirkninger, inkludert søvnløshet, hyporeksi, irritabilitet og større kardiovaskulær risiko. I tillegg kan utviklingen av takyfylakse hos noen pasienter svekke terapeutisk effektivitet over tid, noe som kompliserer langsiktig behandling. Potensialet for misbruk, avledning og avhengighet, sammen med bekymringer om langsiktig kostnadseffektivitet og stigma, fremhever ytterligere de kliniske og folkehelsemessige begrensningene ved å stole på farmakologiske strategier. Langvarig bruk av stimulanter har også vært assosiert med økt risiko for hypertensjon og arteriell sykdom. Disse begrensningene understreker det kritiske behovet for å evaluere trygge og effektive ikke-farmakologiske intervensjoner som enten kan tjene som frittstående behandlinger eller som supplement til standardtilnærminger, spesielt for veteraner hos hvem medikament er kontraindisert, dårlig tolerert eller ineffektivt. iTBS har et gunstig sikkerhetsprofil, med bivirkninger som for det meste er milde og kortvarige (f.eks. ubehag i hodebunnen, hodepine eller ansiktsrykninger). Risikoen for anfall med iTBS er sammenlignbar med den for konvensjonelle TMS-protokoller, med begge estimert til å ha en forekomst <0,01 % når de administreres i henhold til etablerte sikkerhetsretningslinjer, som planlagt i denne studien. Gitt den teoretiske risikoen forbundet med samtidig bruk av TMS og stimulanter, vil denne studien implementere nøye overvåking for å sikre deltakernes sikkerhet. Selv om denne søknaden fokuserer på å utvikle ikke-invasiv hjerne-stimulering, vil forslaget som skissert her også tjene som et supplement til andre ikke-medikamentelle alternativer for ADHD, som kognitiv rehabilitering.

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) er en effektiv behandling for depresjon, røykeslutt og OCD, og har løfter i behandling av PTSD. Når det gjelder ADHD, ble en økning i striatal dopamin, tilsvarende effektene av deksamfetamin, observert etter TMS-behandling. Standard TMS har blitt undersøkt som en behandling for ADHD med blandede resultater. Venstre prefrontale TMS gir forbedringer i uoppmerksomme symptomer av ADHD, mens andre forsøk indikerer at den høyre prefrontale cortex er underaktiv og kan være et mer effektivt mål. TMS over den høyre prefrontale cortex viste fordeler i modulering av hemningskontroll og oppmerksomhet. fMRI-studier demonstrerer hypoaktivering av den høyre prefrontale cortex under hemningskontroll hos individer med ADHD. Denne lateraliteten forklarer sannsynligvis hvorfor TMS til den venstre dorsolaterale prefrontale cortex kan ha gitt begrensede responser. Uansett understreker spørsmål om lateralitet på mål nødvendigheten for presisjonstilnærminger. I tillegg utgjør konvensjonelle TMS-protokoller, som involverer daglige sesjoner i opptil seks uker, en betydelig tids- og økonomisk byrde. I denne sammenhengen har det vært økt adopsjon av intermitterende Theta Burst Stimulering (iTBS), en andre-generasjons TMS-modalitet. iTBS genererte forbedret kortikal eksiterbarhet, som letter synaptiske forbindelser gjennom antatte langtids-potensieringslignende effekter. iTBS skiller seg også ut gitt sitt gunstige sikkerhetsprofil og korte varighet. Til dags dato har få forsøk undersøkt TBS for hemningskontroll, spesielt innenfor konteksten av nikotinavhengighet, med positive utfall som målretter rIFG. Den høyre IFG utøver en sentral rolle i modulering av hemningsrespons, spesielt dens prepotente komponent. Dette kortikale området er en sentral node innen hemningskontroll-kretsløpet, sammen med pre-supplementary motor area og striatum. Forbedrede hemningsresponser har vært assosiert med forbedret top-down mediering letter via rIFG. Med disse faktorene i tankene vil dette forslaget vurdere gjennomførbarhet og aksept av iTBS på hemningskontroll gjennom et pilot randomisert kontrollert forsøk, med presisjon funksjonell tilkoblingsmålsetting av IFG. Forskerne design, som inneholder en høy puls dose konsentrert innen en enkelt dag, reflekterer erfaringen med å levere ikke-invasiv hjerne-stimulering til veteraner, og utnytter nylige fremskritt i akselerert TMS som tillater, for første gang, store «doser» av TMS i en kort periode, som forskerne håper vil øke tilgangen. Gitt prevalensen av hemningskontrollunderskudd på tvers av nevropsykiatriske lidelser hos veteraner, kombinert med utfordringene relatert til psykostimulanter, er det en overbevisende empirisk begrunnelse for å forfølge akselerert og utvidet iTBS som en ny terapeutisk modalitet.